在过去的几年里，全球的研究人员都将对于非编码调控RNA的研究集中在小RNAs上。研究证实在几乎所有的真核模型生物中microRNAs都参与调控了转录后基因沉默。酵母中的小干扰RNA(si RNAs)也被证实在转录基因沉默中发挥了重要作用。
受到这些研究结果的激励，美国宾州Wistar研究院的Ramin Shiekhattar研究小组从7年前开始在哺乳动物系统中寻找调控转录的小RNAs。对于过去几年开展的研究工作，Shiekhattar总结道：“尽管我们很努力地寻找，然而对于小RNAs或是在转录基因沉默中调控小RNAs作用的结构我们仍知之甚少。近年来一些研究证实较长的RNAs与印记和X染色体失活有关，因而我们决定转而寻找和研究调控转录的长链非编码RNAs。”
研究人员面临的第一个问题就是选择哪条非编码RNA进行研究。来自西班牙基因组调控中心的Roderic Guigo帮助Shiekhattar研究小组设定了选择标准。Guigo是DNA元素百科全书协会的研究人员，其主要工作是参与完成GENCODE计划。GENCODE计划旨在注释人类基因组包括蛋白质编码和非编码位点的所有基因的特征。
2007年，GENCODE注释涵盖了三分之一的人类基因组，从大约2000个位点中获得了3000个转录物。现在GENCODE注释已经涵盖了70%的人类基因组，其中包含了大约6000个位点的7000个长链非编码RNAs。预计到GENCODE注释完成时将扩展到大约12000个非编码转录物。
科学家们首先对当时掌握的3000个非编码转录物进行了筛查，证实这些转录物在不同的组织中表达。然后研究人员开始着手开展功能的研究。“我原本认为这些非编码RNAs有可能会对邻近的基因产生某种沉默效应，”Shiekhattar说。
研究人员利用siRNAs敲除选择的非编码RNAs，然而研究人员发现在12项试验中有7项的数据与他们预期的相反，即随着非编码RNA减少其邻近编码基因的表达亦减少，这表明非编码RNA在此处充当的是增强子而非抑制子。此外研究人员在snail转录因子家族（在上皮间质转化中发挥关键作用）附近发现了一个非编码RNA。研究人员证实所有受到这个非编码RNA调控的基因同样受snai1调控，表明这个非编码RNA是通过snai1转录因子而发挥它的功能的。然而目前Shiekhattar研究小组还无法解析其具体机制，他们期待能在不久的将来揭开这一谜底。
Shiekhattar认为要确定非编码转录物的功能，还必须获得更多的生物学数据。例如在基因小鼠中证实这些分子的重要性。尽管目前研究人员尚未在疾病中发现任何相关的非编码转录物异常，Shiekhattar确信这一现象必然存在。而检测它的第一步就是要更深入地观察编码这些转录物基因组区域以确定是否存在一些染色体断裂点或疾病相关的单核苷酸多肽或是拷贝数变异。
生物谷推荐原文出处：
Cell doi:10.1016/j.cell.2010.09.001
Long Noncoding RNAs with Enhancer-like Function in Human Cells
Ulf Andersson ?rom, Thomas Derrien, Malte Beringer, Kiranmai Gumireddy, Alessandro Gardini, Giovanni Bussotti, Fan Lai, Matthias Zytnicki, Cedric Notredame, Qihong Huang, Roderic Guigo, Ramin Shiekhattar.
Highlights
Long noncoding RNAs activate neighboring protein-coding genes
Activating long ncRNAs behave similarly to classically defined enhancer elements
Depletion of Snail1 or its adjacent ncRNA-7a show similar cellular migration defects
Abstract
While the long noncoding RNAs (ncRNAs) constitute a large portion of the mammalian transcriptome, their biological functions has remained elusive. A few long ncRNAs that have been studied in any detail silence gene expression in processes such as X-inactivation and imprinting. We used a GENCODE annotation of the human genome to characterize over a thousand long ncRNAs that are expressed in multiple cell lines. Unexpectedly, we found an enhancer-like function for a set of these long ncRNAs in human cell lines. Depletion of a number of ncRNAs led to decreased expression of their neighboring protein-coding genes, including the master regulator of hematopoiesis, SCL (also called TAL1), Snai1 and Snai2. Using heterologous transcription assays we demonstrated a requirement for the ncRNAs in activation of gene expression. These results reveal an unanticipated role for a class of long ncRNAs in activation of critical regulators of development and differentiation.
