Aurora Esquela-Kerscher，Frank J. Slack
Nature Reviews/Cancer Volume 6 April 2006
摘要：MicroRNAs(miRNAs)是一类分布广泛的小的非编码蛋白质的RNAs，其功能是负调控基因表达。它们调节了多种生物学信号通路，生物信息学数据显示，每个miRNA 可以调节数百个靶基因，这也表明miRNAs 可能影响所有的信号途径。最近的证据表明，miRNA 突变或者异位表达与多种人类癌症相关，miRNAs 可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。研究表明miRNAs可以抑制重要的肿瘤相关基因的表达，可能在癌症的诊断和治疗中起重要作用。肿瘤是由于细胞不受控制的增殖，受到损伤的细胞不能正常死亡引起的。细胞有几种保护措施，保证在发育过程中和成体中的细胞通过一种协调的机制，进行正常的分裂，分化，和死亡。多种调控因子通过基因表达的开关，调节细胞分裂和分化。在肿瘤，被称为肿瘤抑制基因和癌基因表达失调。大多数肿瘤抑制基因和癌基因都是从DNA转录成RNA，然后翻译成蛋白质，行使其生物学功能。最近的证据表明，非编码蛋白的RNA 分子，被称为microRNAs (miRNAs)，也可以起到肿瘤抑制基因和癌基因的作用。
我们正在开始了解这种新颖的基因调节机制如何参与肿瘤相关过程。在最近发现的数百种miRNAs 中，仅有一小部分从线虫、果蝇和人基因组来源的miRNAs 得到了较为清楚地研究。它们控制了细胞的生长、分化和凋亡，因此，这些miRNAs 表达的失调与肿瘤发生有关。持续对miRNA 功能的研究，可以促进人们对肿瘤发生的具体机制的理解。在本综述中，我们讨论了“oncomirs”-与癌症相关的miRNAs-领域的兴起,以及如何利用这些miRNAs对肿瘤进行诊断和治疗。
miRNAs 是一大类基因表达调控因子
miRNAs 是由约22 个核苷酸组成的非编码的单链RNAs，这是一类在动植物中新发现的基因表达调控因子。它们通过依赖于miRNA 和靶基因的互补性的两种不同的机制反向调控靶基因的表达。当miRNAs 和编码蛋白质的mRNA 几乎完全配对时，miRNAs 诱导RNA介导（RNAi）的干扰途径。简而言之，mRNA 转录本在miRNA 关联的多蛋白RNA 介导的沉默复合体（miRISC）中被核酸酶剪切，导致靶mRNA 的降解。这种miRNA 介导的基因沉默机制在植物中比较普遍，但在哺乳动物中也有发现。然而，绝大多数哺乳动物中的miRNAs 并不导致靶mRNA 的降解，而是通过另外一种机制进行基因表达调控的。这些miRNAs 通过不完全的碱基配对和mRNA 的3’非翻译区（UTRs）,在一个类似于或者可能是等同于RNA 干扰途径中使用的RISC 复合物中，在转录后水平上抑制基因翻译。与抑制翻译一致的是，通过这种机制控制翻译的miRNAs 仅降低其靶基因的蛋白质表达水平，但其mRNA 水平几乎没有受到什么影响。然而，最近的一些发现表明，miRNAs 与它们的靶基因只有部分互补的情形也会导致mRNA 的降解，但是目前还不清楚，翻译抑制是否发生在mRNA 的降解之前。
miRNAs 的生物合成最近才得到了比较详细的阐明。miRNAs，通常是由RNA 聚合酶II (Pol II) 转录的，最初产物是被称为pri-miRNA 的大的前体分子。pri-miRNAs 在细胞核内被RNase III Drosha 和双链RNA 结合蛋白Pasha 处理成约70 个核苷酸组成的pre-miRNA，这种分子为一个不完全的茎环结构。RAN 和GTP 依赖的exportin 5 将这种前体分子输送到细胞质中。茎环结构随后被另一个RNase III Dicer 处理，剪切产生约22 个核苷酸长度的miRNA：miRNA* 双链。然后这种双链很快被整合到miRISC 复合体中。成熟的miRNA 保留在具有功能的复合物中，对靶基因表达进行反向调控。
在二十年前研究人员最初发现miRNAs 时，并没有意识到这些miRNAs 的重要性。因为，第一个在线虫中发现的在其生命周期中控制时序发育的miRNAs 基因lin-4 被认为是线虫中独有的。然而，通过传统的克隆方法和生物信息学手段发现在线虫、果蝇、哺乳动物中存在着数百个miRNAs，这引起了各领域科学家的重视。据估计，在人类基因组中至少存在300 个miRNAs(也有可能为1000 个)，约占人类基因的~1-4%，这使得其成为最大的一类基因表达调控因子。大多数人类的miRNAs 位于编码蛋白或者非编码蛋白的mRNA 转录本的内含子区域。其余的miRNAs 位于基因组的转录本之间，或者在mRNA 非编码的外显子区域，或者是mRNA3’非翻译区域。此外，也有的几个miRNAs 聚集在一起，成为一个miRNA基因簇，如19 号染色体上的由54 个miRNAs 组成的一个基因簇。通过序列同源性可以对miRNAs 进行分组归类。研究发现，成熟miRNA 通常在5’端同源性较高，但是同一个miRNA家族的成员是否调控类似的生物学过程仍需要进一步研究。很多miRNAs 在线虫到人类的进化过程中是保守的，这预示着这些miRNAs 在发育过程和成体中引导了基本的生物学过程。
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