最近的日子过得很鳖，很闷，因为觉得自己是台机器，或者说是一个具有高学历的技术员，日复一日的重复着枯燥的工作，扩增和测序。尽管很多人跟我做着一样的事，而且被认为很有价值。
这一期的science发表了一大堆的文章，庆祝人类基因组计划十岁生日，庆祝Next Generation Sequencing（新生代测序）技术的成功和带来的种种机遇。NGS被评为2008年十大创新技术之首，这一技术很快风靡了，RNA-seq，Exomic和whole genome成为海量数据获取的源泉。利用RNA-seq、CHIP-seq等研究生物学机制成为一鼓鼓流行风，研究表观遗传学的利用两种核心的优势，定量和定位，研究蛋白与DNA间的结合作用，当然科学网上有韩健老师鼓动他在TCR、BCR上的研发工作，我核心关注的依然是人类基因组计划和NGS怎样改变现代医学。
十年前，我从一个刚刚学完阑尾切除术的实习医生过渡到一个研究生，老板给我的课题就研究基因与疾病的关系。捧着一本遗传学书，开始学习。以当时国内名气最响亮的几个著名研究者的工作来说，夏家辉、贺林、沈岩等等，他们手头上首先有多个非常好的家系，采用为数不多的染色体上的几个标志物，寻找疾病关联基因的染色体区域，一个名词困扰了多年，称为Mapping（到现在我都不知道该怎么翻译）。Mapping到一个区域之后就是开始寻找致病变异的过程，运气好一点能mapping到几个MB的区域，这个区域就是说只有几百万个碱基对，而当时在全自动测序仪出来以前，一个测序反应只能测100左右个碱基对，可想而知以100bp/day的速度完成100万的未知领域需要多长时间。运气成为很大的变数，他们都是幸运者，都“发”了。不过还有“发”的比这几位更牛的，去年的Lasker奖获得者兼现在的校友Jeff，在更早的时候用八年的时间Mapping到一个与肥胖、与食欲密切相关的基因，瘦素。
实验室的一个女孩，一个漂亮、乐观的女孩，Mapping到一个100Mb的区域，里面一共有52个基因。四年、整整的四年、日复一日，做着同样的工作，她变了，变得不安、变得焦躁，她不知道何时才能结束她的博士，直到二年前的圣诞节，火箭升天了，原子弹爆炸了，她终于找到了，等待她的是“science”，大基因、大Paper。
可是她花了整整的四年，如果现在的话，她只要二个星期。同样，如果现在每个sample都能whole genome一下的话，我至少前面的半年还有今后的几个月（希望不要几年）可以做其他事情。可惜每个标本需要2000美金，人力的价格还是要节约很多。唯一让我很不爽的是，读ATCG，尽管bioinformatics发展到现在，但是面对测序中的background也只有人能判断准确。
曾经有位遗传学家说，将来医生看病，看到的首先是一个人基因构成。不管当时、还是现在，我认为都是bullshit，做为一个医生，主诉必须能够直接推断主要诊断，这跟基因是毫无关联的。未来遗传学怎样改变现代医学是一个非常非常重要的方向，遗传学可能是联系临床医学与基础研究之间的必要桥梁。医生需要的三个大工具：诊断，所有现病史、鉴别诊断、体格检查、实验室检查的目的都是为了诊断；治疗，无论借助于药物还是借助于手术，或者其他都是基于明确诊断的基础；预防，是基于对致病原因的理解。三大支柱中，诊断是核心和基础，没有诊断就没有治疗，没有诊断就没有预防。未来遗传学的方向是其必须成为很多疾病诊断上的金标准，其应用的价值必须能与病理检查、微生物培养、生化代谢检测、心脏血管造影等等相提并论。临床上更需要的是一元论，也就是说一种病因说明一组症状。目前遗传学能够直接指导临床的例子不少，经典的染色体分析能看到染色体的大问题，比如Downs综合征，慢粒中费城染色体，还有性染色体异常导致的雌雄同体等等，遗传学方法经历了长时间的演化，核型分析演化出很多不同类型，FISH也变了很多花样，直到PCR，成为现代临床中不可或缺的方法。
十年前，大多数医院对于慢性乙型肝炎病人往往采用血清学的方法分析，也就是通常可以听到的“大三阳、小三阳”，这两个词也成为街头巷角广告的大客户。十余年前一种药物突然涌起，拉米夫丁，这个药物改变了慢乙肝治疗的规则，这个药物更很快站在中国药物消费排行榜的首位。可是，病毒绝对不会袖手被灭，他们很快发现怎样抵抗药物，“耐药”一时间成为时髦字语。病毒遗传学研究也随着拉米夫定的应用不断升温，而分子诊断也逐渐成为主流，现在卫生部认证的PCR实验室遍地开花。 事实上除了微生物学以外，在肿瘤治疗上，遗传学的威力已经开始显现。比如在白血病治疗过程中，融合基因表达的检测不仅能明确诊断，指导临床采用靶向治疗，而蓬勃涌现的靶向治疗方案，更需要临床上有更多的设施能够快速明确遗传诊断。
再回到测序，回到遗传，2010年NGS开始给力，新的疾病和致病基因一个个被发现，基本上每期Nature、Science、New England Journal of Medicine都有, 包括最近一期Science遗传性高血压新基因的发现。不谈基层医院，在超大规模的医院里，医生对遗传的理解个人感觉非常弱，很多医生能随口说出这个人基因不行，但是却说不出这个人到底是什么基因不行，更不用说想法设法去了解这个病人到底哪个基因不行。在超大规模的医院，有的教授已经具备基因研究的条件、设备和经费，他们也发表一些某某单个核苷酸多态性（SNP）与疾病密切相关的文章，超级有钱的老板会做GWAS的研究，而目前SNPs除了超级震撼的P值以外，他们在临床上不具备直接指导价值，因为独立甚至联合SNPs的危险度依然很低。
在“一元论”为主的临床世界、在一个需要与时间赛跑的临床医学世界，人类基因组学如何接轨需要更多实践性的思考，而思考的根源与孟德尔的豌豆实验一样，选择合适的表型，即选择合适临床表现的患者。
