做实验极不在状态，Western blot把电泳方向搞反了，写篇博客消遣一下，聊聊David Baltimore，一个诺贝尔医学奖得主，这样称号的人在洛克菲勒大学不算少数。最近也有那么一次规模无法跟清华相提并论的校庆，David返校做第五次Detlex. Bronk校友讲座。新校长用10分钟才完成他的介绍，David在37岁，风华正茂的时候就拿诺贝尔奖，关键的发现是病毒的逆转录酶，这个大家都知道，让我感到惊讶的是，他的其他发现对医学同样具有重大意义，比如发现核转录因子NF-kB，染色体重组基因RAG-1和RAG2，还有在慢粒Bcl-Abl激酶中的重要贡献，还有一大堆没有记住的。
David报告的题目是“My retirement gig”，换句话说，尽管我年纪大了，但还是能做点事的。David带来了两个故事，这基本上是“大家”做报告的特点，他们不会说他们10年以来的工作，只是说说最近的事。开场的时候讲个小笑话也算是“大牛”们另外一个特点。David说，他当初在洛克菲勒大学来面试的时候，老校长Bronk面试他的，他基本上没有说话，但是Bronk却觉得他很棒。为什么很棒呢，因为他比较认真的听Bronk聊聊。
David的研究领域范围广啊，病毒学、细胞生物学、免疫学、分子生物学，每个领域都拿得出漂亮的活。10年前开始退休的时候，他就希望找一个在基础和临床之间的桥梁，那就是所谓的“转化医学”。这是牛人做研究的特点之一，都设法解决大问题，“癌症”和“艾滋病”。David就讲他是如何利用免疫规律来解决癌症和艾滋病两个问题。
对于癌症来说，控制癌症最强的细胞是杀伤性的T淋巴细胞，怎样加强机体的杀伤性T淋巴细胞功能已经有漫长的研究历史，各种各样的生物制剂（比如IL-2），LAK细胞自体回输等等，但是他们还是控制不了癌症，关键原因在于他们不是特异性的肿瘤杀伤细胞，前者类似于普通化疗，而后者是靶向疗法。David研究的策略就是要解决扩增特异性的抗肿瘤淋巴细胞。对于肿瘤来说，其细胞表面表达有特异性的肿瘤抗原，这样就有针对这些肿瘤抗原特异性的T细胞受体（TCR）。一物降一物，David通过病毒载体将黑色素瘤特异性的TCR转入CD34＋淋系祖细胞中，这些细胞能进一步分化，成熟为肿瘤特异性的淋巴细胞，对黑色素瘤的癌细胞起直接的杀伤作用。
对于艾滋病来说，目前最要命的是没有保护性疫苗，但是有很多关于中和抗体的研究，他举了很多例子，其中有些我的博文中也写过。David认为中和抗体能解决疫苗的问题，这点和另外一个搞AIDS的华裔David Ho（何大一）想法接近。最近明确的NL4中和抗体，能中和98%以上临床分离的HIV病毒。但是采用常规的重组抗原根本无法诱导生成具有广泛中和能力的抗体，关键的原因在于产生抗体的B细胞需要在淋巴结内经历复杂的hypermutation过程，而这一点目前无法让重组抗原做到。David又开始一个非常简单的尝试，那就是直接表达这些中和抗体。把表达中和抗体的基因片段插入AAV载体，寻找可以高表达中和抗体的条件，然后再看这些中和抗体是否能防止HIV进入人体的CD4＋T细胞。
两个简单的故事，实验的设计简单明确，这太简单了，我甚至觉得不大可能没有人试过，可是事实上就是没有人尝试过，这也许就是创新吧！可是他面对的是一帮年轻的博士后（PI不大好意思问问题），好歹也不能让David这么轻松。接下来是狂轰滥炸，发难的人一个比一个刁，比如问病毒载体的安全性，相信David已经回答无数次了；比如中和抗体能否控制黏膜感染，毕竟生殖器黏膜上没有IgG型的抗体，David应对自如，他说行，血管就在下面（天知道）。有个家伙根本就不给面子（科学上谁都没有面子可言），问胸腺在成体内已经萎缩，你那“神马”特异性的T细胞能发育成熟吗？David回答还有部分功能；接着再问，T细胞发育要经历阴性选择过程，跟自体抗原能够起部分结合作用的T细胞都被筛选掉了啊？如果没有筛选掉，是否会引起自身免疫性的改变呢？David回答，不会的，不过他没有仔细解释。
洛克菲勒大学有个很好的传统，就是每位speaker报告完，都要接着跟博士后们聊上一个小时，这也开始了对话。
A问：你在这里上学的时候，最喜欢附近的哪个酒吧啊？
David答：我在这里上学的时候，就住在学校里，没有特别喜欢的酒吧，一有时间就到实验室去了。
注：一阵乱笑，David用三年时间完成了博士生培养，他在博士期间的主要研究工作是polio病毒（小儿麻痹症）。三年完成博士学位，最大的原因就是他把所有的时间都放在实验室里。呵呵，如果这句话是问我的话，我可不会说是实验室，会有明确的答案。
B问：你觉得怎样才能成功啊？
David答：成功的定义很多种，你自己觉得快乐就是成功。我的乐趣就是去探索，所以在实验室我很快乐。
注：贪玩不是件坏事，只要保持贪玩就好。
C问：我手头上有三个课题，都很有意思，你觉得是同时做，还是集中力量做一个？
David答：毫无疑问，集中力量做一个，这样你才有更多时间和精力和投入。
D问：你那个VSV太强大了，简直解决了很多的细胞生物问题？
David答：这都是我老婆的功劳。（注：对于细胞膜蛋白形成过程的，VSV-G是核心）
E问：现在要求发表文章的压力太大，没有文章就拿不到经费，可是真正解决一些问题不是一年、二年就可以办到的。
David答：现在NIH的管理层有很大的问题，而且他们根本就不听我等的意见。（美国人也很官僚啊）
我问：20年前的最大、最风靡的发现在于克隆一个新蛋白基因，明确整个通路，你认为现在可能能改变生物医学进程的研究是什么（改天可以写写20年前那些激动人心的发现，现在我还没有激动人心的发现）？
David说：是啊，20年前的重要发现都是克隆新基因，明确基因功能，现在依然如此，这一点没有改变，而且现在要容易很多，所有的生物信息学资料，研究新基因的功能更成熟，最重要的是遗传学的发展，为很多新基因功能的阐明提供基础。
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加注：不和谐的言论会删！
