摘要：近日来自美国达纳—法尔博癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家们在新研究中发现了肿瘤关键蛋白cyclin D1的新作用机制，这一研究发现为开发出高效的广谱肿瘤放射性治疗策略指明了新方向。相关研究论文发布在6月9日的《自然》（Nature）杂志上。
cyclin D1是一种重要的致癌基因，过去的研究证实在乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌等多种癌症类型中均有cyclin D1的高水平表达。正常情况下Cyclin D1作为细胞周期限速的控制因子，对细胞生长进行调控。当cyclin D1发生突变或是受到外源生长信号过度激活时，便会导致细胞周期失控以及细胞异常增殖。在新研究中，研究人员发现cyclin D1在肿瘤治疗耐受中发挥了重要的作用。cyclin D1参与帮助癌细胞快速修复了放射治疗引起的DNA损伤，从而导致了治疗耐受。
“新研究发现表明靶向降低癌细胞中的cyclin D1水平，将有助于增加癌细胞对一些抗癌药物及放射治疗的敏感性，”文章的资深作者、达纳—法尔博癌症研究所遗传学教授Piotr Sicinski说。
“这是研究人员首次证实细胞周期蛋白直接参与了DNA修复，”文章的首作者Siwanon Jirawatnotai博士说：“如果我们能够据此开发出靶向性抑制cyclin D1的新策略，或将大大改善多种癌症的治疗效应。”
为了揭示cyclin D1在人类癌细胞中的详细作用机制，Jirawatnotai在四种癌细胞中分离出cyclin D1蛋白，并筛查了与之发生相互作用的蛋白。通过一系列实验，研究人员筛选出了132个互作蛋白，其中大部分与细胞周期调控相关。然而让研究人员感到意外地是，他们发现cyclin D1结合到了一群DNA修复蛋白上，其中最重要的就是RAD51蛋白。过去的研究证实RAD51蛋白在DNA损伤后的修复过程中发挥关键的作用。在随后的试验中，研究人员证实cyclin D1与RAD51一起被招募到了DNA的损伤位点。
“这是一个令我们感到惊喜的发现，”Jirawatnotai说：“研究结果表明除了细胞周期调控，cyclin D1还具有另一个功能即参与损伤DNA的修复，”在另一组实验中， Jirawatnotai利用RNA干扰(RNAi)技术显著降低癌细胞中的cyclin D1水平，他发现细胞的DNA修复能力与cyclin D1呈现了密切的相关性。在小鼠实验中，研究人员证实相对于过表达cyclin D1的癌细胞，cyclin D1水平受到抑制的癌细胞注入小鼠体内后生成的肿瘤对放射更敏感。
一直以来，科学家们都认为cyclin D1主要的作用是促使癌细胞增殖。因而目前在临床试验中运用的cyclin D1靶向化合物都是针对性抑制癌细胞增殖。新研究结果表明靶向cyclin D1有可能能够提高人类肿瘤对放射的敏感性。这一研究发现或将推动开发出更多的cyclin D1靶向药物提高肿瘤治疗效应。
生物探索推荐英文原文摘要：
Nature 474,Pages:230–234
doi:10.1038/nature10155
A function for cyclin D1 in DNA repair uncovered by protein interactome analyses in human cancers
Cyclin D1 is a component of the core cell cycle machinery. Abnormally high levels of cyclin D1 are detected in many human cancer types. To elucidate the molecular functions of cyclin D1 in human cancers, we performed a proteomic screen for cyclin D1 protein partners in several types of human tumours. Analyses of cyclin D1 interactors revealed a network of DNA repair proteins, including RAD51, a recombinase that drives the homologous recombination process. We found that cyclin D1 directly binds RAD51, and that cyclin D1–RAD51 interaction is induced by radiation. Like RAD51, cyclin D1 is recruited to DNA damage sites in a BRCA2-dependent fashion. Reduction of cyclin D1 levels in human cancer cells impaired recruitment of RAD51 to damaged DNA, impeded the homologous recombination-mediated DNA repair, and increased sensitivity of cells to radiation in vitro and in vivo. This effect was seen in cancer cells lacking the retinoblastoma protein, which do not require D-cyclins for proliferation. These findings reveal an unexpected function of a core cell cycle protein in DNA repair and suggest that targeting cyclin D1 may be beneficial also in retinoblastoma-negative cancers which are currently thought to be unaffected by cyclin D1 inhibition.
Subject terms: Molecular biology Cancer Medical research Cell biology
