Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月Cell前十名下载论文为：
1. Hematopoietic Origin of Pathological Grooming in Hoxb8 Mutant Mice
Shau-Kwaun Chen, Petr Tvrdik, Erik Peden, Scott Cho, Sen Wu, Gerald Spangrude, Mario R. Capecchi
Hox家族的基因以其调节胚胎发育的功能而广为人知，特别是Hoxb8这个基因具有多种功能。这个基因编译的蛋白质参与神经系统发育的过程，因此缺乏这个基因的老鼠脊髓与感觉能力都有异常――包括对疼痛的感知。以前这一痛觉缺陷被认为可能引起了老鼠过多的梳洗，但来自盐湖城犹他大学医学院的分子遗传学家Mario Capecchi及其同事发现不止如此：Hoxb8基因缺陷的老鼠不单单过度梳洗自己，它还强迫性地去梳洗其他老鼠。这一现象表明这种过度清洁不单单是个感知异常的问题，还是一个源自脑部异常的行为问题。
当Capecchi与同事们开始着手研究时，他们原本期待老鼠脑内Hoxb8基因活化的细胞应该是控制梳洗的神经元细胞。但结果却出乎他们意料，脑内唯一编译Hoxb8基因的是一种防御病原体的免疫细胞――小神经胶质细胞(microglia)。而且这种细胞只有一部分源自脑部，其余都是在骨髓中产生，其后才迁移到脑内的。另外，Hoxb8基因有缺陷的成年老鼠比正常成年老鼠脑部少了大约15%的小神经胶质细胞。
为了弄明白是否是有缺陷的小神经胶质细胞导致了老鼠的过度清洁行为，研究者们给老鼠进行了骨髓移植术。在移植来自Hoxb8基因有缺陷的老鼠的骨髓后，原本健康的老鼠出现了强迫梳洗的行为；而在移植来自健康老鼠的骨髓后，Hoxb8基因有缺陷的老鼠减少了自己的梳洗次数。这一研究成果已发表在5月28日出版的Cell杂志上。Capecchi表示，在这一研究之前，“没人会告诉你骨髓移植术能治疗一种病态行为。”
2. Mitochondria Supply Membranes for Autophagosome Biogenesis during Starvation
Dale W. Hailey, Angelika S. Rambold, Prasanna Satpute-Krishnan, Kasturi Mitra, Rachid Sougrat, Peter K. Kim, Jennifer Lippincott-Schwartz
3. Characterizing Light-Regulated Retinal MicroRNAs Reveals Rapid Turnover as a Common Property of Neuronal MicroRNAs
Jacek Krol, Volker Busskamp, Ilona Markiewicz, Michael B. Stadler, Sebastian Ribi, Jens Richter, Jens Duebel, Silvia Bicker, Hans J?rg Fehling, Dirk Schübeler et al.
4. The Vomeronasal Organ Mediates Interspecies Defensive Behaviors through Detection of Protein Pheromone Homologs
Fabio Papes, Darren W. Logan, Lisa Stowers
Scripps研究院的科学家已经发现很多掠食者都会分泌的一种特殊化合物，这种物质能使小鼠恐惧。这项研究能够帮助更好地理解动物行为，并有可能为人类大脑的感觉信息处理机制的研究开启一扇大门。Scripps研究院的副教授Lisa Stowers说：“我们感兴趣的是，脑怎么感受到化学信号，感受到信号后又怎么产生了复杂的行为，我们最近的研究给脑的工作机理研究带来了一线曙光。”所有小鼠，甚至那些从未见过其他物种的小鼠，当它们嗅到像猫、大鼠、蛇、雪貂、黄鼬和狐狸这些不同种类掠食者的气味时，都会表现得很惊恐。这是科学家们第一次鉴别出这种能够引起小鼠惊恐的特定化学信号，并弄清了小鼠是如何感受到这些信号的。鉴别出这种信号在神经系统中传输的生化途径并非易事。对脑功能性环路研究并不容易，因为脑可以通过学习和记忆而不断改变，例如，脑通过感受到一种特殊食物的气味并做出反应，这使动物脑内对这种食物产生了认知。在受特定情形触发时，这些特定行为倾向于表现一致，这提示神经环路一定有稳定的途径。Stowers团队把他们的目光集中到对与嗅觉有关的大量稳定途径上，特别是释放到空气中的气味、腺体分泌物、尿中的物质、以及动物身上沾附的物质这些化学线索。两年前，这个团队发表了文章，鉴别出了激发雄性小鼠争斗的外激素。科学家们希望最终能通过比较和对照不同化学信号来揭示脑产生反应的基本原理。
5. A Temporarily Distinct Subpopulation of Slow-Cycling Melanoma Cells Is Required for Continuous Tumor Growth
Alexander Roesch, Mizuho Fukunaga-Kalabis, Elizabeth C. Schmidt, Susan E. Zabierowski, Patricia A. Brafford, Adina Vultur, Devraj Basu, Phyllis Gimotty, Thomas Vogt, Meenhard Herlyn
6. Actin-Bundling Protein TRIOBP Forms Resilient Rootlets of Hair Cell Stereocilia Essential for Hearing
Shin-ichiro Kitajiri, Takeshi Sakamoto, Inna A. Belyantseva, Richard J. Goodyear, Ruben Stepanyan, Ikuko Fujiwara, Jonathan E. Bird, Saima Riazuddin, Sheikh Riazuddin, Zubair M. Ahmed et al.
日本京都大学与美国国立卫生研究院研究人员组成的研究小组日前宣布，他们发现了导致先天性耳聋的遗传性重听（听觉迟钝）的新致病基因。这一成果已刊登在美国《细胞》杂志上。研究小组调查了巴基斯坦多个患有重听家族的基因，结果发现被称为“TRIOBP”的基因如果出现变异，就会患上重听。遗传性重听的发病率约为1000分之一。迄今虽然已经知道10多个致病基因，但是仍有一些相关基因没有弄清楚。
7. Peroxisomes Are Signaling Platforms for Antiviral Innate Immunity
Evelyn Dixit, Steeve Boulant, Yijing Zhang, Amy S.Y. Lee, Charlotte Odendall, Bennett Shum, Nir Hacohen, Zhijian J. Chen, Sean P. Whelan, Marc Fransen et al.
在病毒感染后，宿主细胞通过自己的免疫系统来建立一整套的自我防护措施。其中最重要的一条途径是诱导I型干扰素的产生。通过干扰素途径，宿主细胞能建立起快速和长期的应对机制，以抑制病毒的复制和装配。其中，细胞内的免疫系统信号分子，能够侦查到病毒基因组或者处于复制的病毒，以启动抗病毒状态。就RNA病毒而言，RNA解旋酶-维甲酸诱导基因-I(RNA helicase retinoic acid-inducible gene I ,RIG-I)和黑素瘤分化相关基因-5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA-5)能够将胞质中的不同类RNA病毒区分开来。例如，RIG-1能识别病毒基因组的5’端磷酸化基团和双链RNA的短钝端，而MDA-5识别长的双链RNA分子（某种特定病毒复制中间体）。一旦结合于这些RNA分子，RIG-1和MDA-5可以与MAVS（又称IPS-1，Cardif或者VISA）发生相互作用，激发抗病毒信号通路。由此激活NF-κB和干扰素调节因子-3（and interferon regulatory factor 3 ，IRF3)，从而开启编码炎性因子和I型干扰素基因的表达。MAVS包含一个C末端跨膜结构域，该结构域可以将蛋白靶定于线粒体的外膜。对该结构域进行剪切、删除或者突变都可破坏宿主细胞的抗病毒反应，由此说明MAVS的这种定位对于启动其相关抗病毒信号通路很关键。在这期CELL上，Dixit等发现，在细胞质内的其它膜结合细胞器上也发现了MAVS，例如在过氧化物酶体上就发现了MAVS。过氧化物媒体的MAVS能诱导短暂的抗病毒效应，但是这种短暂的效应为宿主细胞应对病毒感染赢得了宝贵的时间，因为其可以延迟病毒复制，直到线粒体MAVS启动更为强大的和持续的抗病毒效应。
过氧化物媒体的已知角色主要是其腔内的多种氧化酶，可以对脂质进行氧化。其最初来源于内质网，但是它们能自由地与线粒体交换蛋白质。内质网、质膜和内吞系统可以将蛋白质从质膜输入到细胞内，但是MAVS和这些细胞器没有直接的联系。MAVS的C末端可以将MAVS锚定于线粒体膜，这和一些靶向基序，例如线粒体裂殖蛋白-1（ mitochondrial fission 1 ，Fis-1)和线粒体裂殖因子（mitochondrial fission factor ，Mff)类似，后者不仅能靶向于线粒体膜，而且能靶向于过氧化物酶体。
基于MAVS和这些蛋白的序列相似性，以及线粒体和过氧化物酶体膜之间的信号联系，Dixit等由此提出了设想：MAVS是否会定位于过氧化物酶体？实际上他们发现，MAVS和人类及小鼠细胞上的线粒体及过氧化物酶体都有联系。最初他们预测过氧化物酶体的作用，无非是将MAVS准确地输送到线粒体。但是，在缺乏过氧化物酶体的细胞，MAVS依然可以准确地输送到线粒体。为此他们想弄清MAVS在过氧化物酶体中到底有何作用？他们建立了几种细胞系，在这些细胞系中，MAVS的C 末端要么敲除，要么被其它能将蛋白定位于某个单个特定细胞器的基序所替换。这样，所构建的三种MAVS，只能特异地定位于胞质、线粒体膜或者过氧化物酶体膜。除了定位于胞质的MAVS，其它两种MAVS变异体都能诱导产生一种名为viperin的抗病毒蛋白。该蛋白是呼肠孤病毒感染后，经RIG-1和MDA-5途径所产生的一种抗病毒蛋白。让人惊讶的是，表达于过氧化物酶体上的MAVS或者野生型MAVS在呼肠孤病毒感染后4小时内能诱导viperin的产生，而表达于线粒体上的MAVS则显着地延迟了这种I型干扰素诱导蛋白的产生。进一步分析其它干扰素诱导基因，结果发现定位于过氧化物酶体的MAVS促进了宿主细胞在呼肠孤病毒感染后，快速产生一种短暂的抗病毒效应。线粒体MAVS也能诱导干扰素诱导基因的表达，但是明显滞后。作者随后在流感病毒感染的细胞上，也发现了类似现象。
与那些MAVS定位于线粒体的细胞不同，MAVS定位于过氧化物酶体的细胞并不产生I型干扰素，说明过氧化物酶体中经MAVS信号途径产生的viperin，并不依赖于这些抗病毒细胞因子的诱导。更为诧异的是，MAVS定位于过氧化物酶体的细胞可以和带有野生型MAVS一样，能有效地控制水泡性口炎病毒的复制。在该细胞系中，VSV不能诱导产生I型干扰素，但是仍然能诱导干扰素诱导基因，例如viperin。这些结果说明过氧化物酶体的MAVS具有不依赖于I型干扰素的抗病毒感染活性, 也有可能不通过一些早期干扰素诱导基因例如viperin和ISG15，而启动抗病毒效应。
该研究揭示了一种非常新颖重要的抗病毒机制。首先，该研究揭示了过氧化物酶体不仅仅是是一个普通的参与代谢的细胞器：它可以作为一种平台，协调产生一种针对病毒感染的即时免疫反应。这种病毒感染早期迅速产生的抗病毒效应，延滞了病毒感染的进程，使得宿主细胞赢得时间来产生足够的干扰素，并由此激活一批干扰素诱导产物，来阻止病毒复制。其次，宿主在病毒感染早期所产生的抗病毒基因，并不依赖于干扰素的诱导。但此间一个让人困惑的命题是，经定位于过氧化物酶体的MAVS途径，不能刺激I型干扰素的产生，但是仍可激活IRF3。过氧化物酶体抗病毒途径也利用了IRF-1，这可能是IRF-3和IRF-1组成的异源二聚体有利于干扰素诱导基因的转录，而不是用来诱导产生I型干扰素。该研究也揭示了过氧化物酶体和线粒体MAVS途径所产生的有利于宿主细胞的这种临时的抗病毒效应是显着不同的。病毒是种很智能的病原体，它们能逃避或者克服宿主细胞的先天性抗病毒免疫反应。先前的研究表明丙型肝炎病毒的NS3-4A丝氨酸蛋白酶能够将MAVS从线粒体膜切除下来，从而使宿主细胞的抗病毒系统失活。那么，NS3-4A是否也影响了过氧化物酶体的MAVS途径，或者在NS3-DA在执行切割功能时，过氧化物酶体的MAVS途径仍然在发挥作用？毋庸置疑，后期将会有许多研究来揭开其它更多的病毒，采取其它的免疫逃逸策略，来克服过氧化物酶体的MAVS途径所产生的早期干扰素诱导基因的表达。此外，也有必要在分子水平阐释过氧化物酶体MAVS信号途径的机制，由此揭示该途径对所有MAVS-依赖性的抗病毒效应的调节。
8. Transmembrane Receptor DCC Associates with Protein Synthesis Machinery and Regulates Translation
Joseph Tcherkezian, Perry A. Brittis, Franziska Thomas, Philippe P. Roux, John G. Flanagan
9. Mechanosensitive Hair Cell-like Cells from Embryonic and Induced Pluripotent Stem Cells
Kazuo Oshima, Kunyoo Shin, Marc Diensthuber, Anthony W. Peng, Anthony J. Ricci, Stefan Heller
最新（5.14)发表于Cell杂志新研究成果。研究人员首次使用小鼠胚胎干细胞及再编程的小鼠成纤维细胞，成功制造出了功能性内耳毛细胞，人类耳聋治疗研究由此迈出一大步。
可供研究的内耳毛细胞数量非常稀缺，是在分子基础上研究听力的一大障碍。为最终获得人类内耳毛细胞，研究人员将小鼠作为实验初始阶段的极佳模型。通过使用小鼠胚胎干细胞及小鼠成纤维细胞再编程后得到的诱导多功能干细胞（iPS），斯坦福大学医学院的斯蒂芬赫勒领导的研究团队开发出一种“按部就班”式的方法，将这些细胞诱导成常驻于内耳中的正常听觉细胞。此项研究为从一个可再生资源创建出数百万个功能性内耳毛细胞开辟了道路。目前，研究人员已能创建出这样的细胞，而不必在单一实验中使用数十只小鼠，大大提高了听力分子学研究的效率。
研究报告详细描述了如何在子宫内的不同发育阶段对小鼠胚胎干细胞和iPS细胞进行诱导。研究人员先将干细胞和iPS细胞诱导成一种可形成胚胎外胚层（其最终可分化成诸如皮肤和神经细胞等许多组织和结构）的细胞类型，然后使用特殊生长因子将它们转化成“耳祖（otic-progenitor）细胞”，在更换培养皿中的化学药液后，这些细胞就能以类似内耳毛细胞的方式聚集成群，进而发育成具有毛细胞特征的静纤毛簇。
静纤毛是内耳毛细胞中所包含的许多微小的毛发状突起簇。声音的波动会引起静纤毛轻微弯曲，由此引发的机械振动就可变换成大脑理解声音所需的电化学信号。经仔细检查，在培养皿中的这些细胞具有与静纤毛相同的结构。
更为重要的是，进一步研究显示这些细胞会像内耳毛细胞产生电流那样对力学刺激作出反应。研究人员使用探针对这些静纤毛簇进行刺激后，记录到了引发的电流。
赫勒称，得到的这些细胞可用于检测失聪小鼠内耳毛细胞受损的原因，也可用于药物测试。研究人员正在检验这些细胞是否有助于恢复听力。另外，他们也在探寻可大批量生产安全有效、达到临床应用标准的内耳毛细胞的方法。他们希望将来使用人类的胚胎干细胞和iPS细胞进行实验，得到人类的内耳毛细胞，不过，这可能还需要10年左右时间。
半个世纪以来，内耳毛细胞再生问题一直备受关注。既往研究认为哺乳动物内耳毛细胞损伤后不能再生，这个难题成为耳聋研究领域的“圣杯”，让无数科学家趋之若鹜。我们期待着十年后的佳音。胚胎干细胞技术培育出可临床应用的内耳毛细胞之时，便是斯坦福大学这项成果“振聋发聩”之日。
10. Caspase-3 Activation via Mitochondria Is Required for Long-Term Depression and AMPA Receptor Internalization
Zheng Li, Jihoon Jo, Jie-Min Jia, Shih-Ching Lo, Daniel J. Whitcomb, Song Jiao, Kwangwook Cho, Morgan Sheng
