快速抗抑郁机制

2023-09-18 09:52 · 生物探索

在成年小鼠大脑中，一个主要的NMDAR亚基GluN2A的缺失引发了强大的抗抑郁样反应，但对模仿氯胺酮的拟精神作用的行为影响有限。

氯胺酮被认为通过抑制GluN2B-N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDARs)诱导快速抗抑郁反应，这为开发更好的抗抑郁药物提供了一个有希望的机会。然而，不良副作用限制了氯胺酮的广泛应用，GluN2B抑制剂尚未获批临床使用。目前尚不清楚氯胺酮是否仅通过GluN2B依赖机制起作用。

2023年9月14日，中国科学院上海有机化学研究所陈椰林及耿泱共同通讯在Nature Neuroscience（IF=25）在线发表题为“GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses”的研究论文，该研究表明在成年小鼠大脑中，一个主要的NMDAR亚基GluN2A的缺失引发了强大的抗抑郁样反应，但对模仿氯胺酮的拟精神作用的行为影响有限。

研究发现，广泛的NMDAR通道阻滞剂，如氯胺酮和MK-801(二唑西平)的抗抑郁样行为效应是通过抑制GluN2A介导的，而不是通过抑制GluN2B介导的。此外，氯胺酮或MK-801治疗通过GluN2A迅速增加海马主要神经元的内在兴奋性，而不是GluN2B。总之，这些发现表明GluN2A介导氯胺酮引发的快速抗抑郁样反应。

抑郁症影响着全球约10%的人口，是导致残疾和自杀的主要原因。目前，最广泛使用的抗抑郁药是选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSRI/SNRIs)。然而，这些药物有几个警告：反应延迟，对大约30%的患者无效(治疗耐药)，不能降低自杀风险。艾氯胺酮(Spravato)是FDA批准的第一种速效抗抑郁药，是治疗难治性患者的有效选择。然而，用艾氯胺酮或外消旋氯胺酮治疗也有类似精神的副作用和成瘾的风险，这阻碍了其更广泛的应用。有必要阐明氯胺酮的潜在机制，以指导开发更安全的速效抗抑郁药。

氯胺酮被认为是通过抑制NMDARs作为通道阻滞剂来引发其抗抑郁和拟精神病作用。与此一致的是，用其他NMDAR拮抗剂治疗可以减轻动物和人类的抑郁样行为。MK-801是另一种NMDAR通道阻滞剂，可诱导短暂、快速的抗抑郁反应。自杀受害者的NMDAR水平可能发生改变，编码NMDAR亚基的基因多态性与情绪障碍的风险有关，这表明NMDAR功能障碍可能与抑郁症有关。

NMDAR亚型表现出不同的表达模式和电生理特性，这可能对氯胺酮的抗抑郁作用和副作用有不同的影响。特别是，GluN2B已被认为是氯胺酮抗抑郁反应的直接靶点之一。GluN2B广泛表达于γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元和谷氨酸能主神经元。在任何一种类型的神经元中抑制GluN2B似乎都足以引起抗抑郁作用。然而，到目前为止，还没有GluN2B选择性抑制剂被批准用于临床。

在成年小鼠大脑中去除GluN2A会诱导抗抑郁样行为，但不会诱导焦虑或过度运动行为（图源自Nature Neuroscience ）

NMDARs下游的几种分子，包括mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）、BDNF（脑源性神经营养因子）、GSK3 β（糖原合酶激酶-3 β）、内向整流钾通道Kir4.1和eIF4Es已被认为参与了氯胺酮诱导的抗抑郁活性。然而，氯胺酮抗抑郁疗效的非NMDAR机制也被提出。遗憾的是，这些发现都没有导致成功开发出更好的快速抗抑郁药，并被批准用于临床实践。因此，寻找氯胺酮抗抑郁作用的其他机制变得越来越有必要，以指导更好的抗抑郁药的开发。

GluN2A是另一种主要的NMDAR亚型，在成人大脑中广泛表达。然而，缺乏针对啮齿动物GluN2A的选择性抑制剂阻碍了GluN2A在包括抑郁症在内的脑部疾病中的作用的研究。值得注意的是，GluN2A - / -小鼠对炎症诱导的抑郁样行为具有弹性，并且在强迫游泳测试(FST)和悬尾测试(TST)中表现出减少的抑郁样行为，尽管这些小鼠在开阔场测试(OFT)中也表现出过度运动。很难解释他们在习得性无助(LH)模型中减少的不动性是否真正反映了逃跑动机的增强，还是仅仅是活动增加的结果。

在该研究中，作者发现成年诱导GluN2A - / -小鼠表现出抑郁样行为减少而运动活动不增加，并且GluN2A是氯胺酮/MK-801诱导的快速抗抑郁作用所必需的，而不是过度运动。有趣的是，与GluN2B不同，GluN2A在兴奋性神经元中的活性，而不是抑制性神经元中的活性，似乎对调节这些行为至关重要。作者发现从海马体中去除GluN2A足以诱导抗抑郁样行为。此外，GluN2A抑制与CA1主神经元内在兴奋性升高有关，而GluN2B选择性抑制对改变神经元兴奋性无效。综上所述，这些累积结果表明，抑制GluN2A通过与氯胺酮/ MK-801共享的机制导致抗抑郁药样行为，但与GluN2B抑制明显不同。

该论文的共同第一作者为博士生苏桐慧、卢毅，以及技术员付朝颖，陈椰林研究员和耿泱副研究员为本文共同通讯作者。该研究工作得到了来自中国科学院和上海市科委等项目的资助。

文章来源“iNature”

关键词：抗抑郁