近日，来自中科院和温医大的研究团队联合开展的研究，基于中国女性老龄化的多组学分析，开发了一套特定的“衰老时钟”，发现：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期，并推测其中的主要影响因素是激素。
https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010.
本研究共招募了113名健康的中国女性志愿者，年龄在20-66岁之间。
研究者收集并分析了多维生物标志物，包括表型组学、转录组学（在整体和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学，并鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，在此基础上开发出综合“衰老时钟”。
研究流程图
1、与衰老相关的表型组学改变：三大明显改变的模式：脂质代谢、循环激素和组织功能
系统医学调查涵盖了7类测量值，包括行动能力、人体测量、血脂、激素、血液含量、血细胞以及组织功能。结果显示，全部测量值中有32项与年龄呈正相关，有54项与年龄呈负相关。
对衰老相关的临床参数进行深入分析后，研究者发现了三种模式会随着年龄增长出现显著改变，分别为：脂质代谢、循环激素和组织功能。
具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。
与年龄相关的表型测量值变化
在循环激素水平中，有4种性激素与年龄高度相关，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是与年龄正相关程度最高的指标，而抗缪勒管激素（AMH）则是下调幅度最大的。
更为重要的是，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标也与衰老之间存在密切关联。举例来说，随着年龄的增长，慢阻肺的关键指标FEV1和骨密度逐渐下降；而与肝损伤相关的标志物——血清碱性磷酸酶却会伴随着衰老而逐渐升高，这意味着多组织功能的衰退。
不同组织功能指标与年龄之间的关联
2、与衰老相关的转录组学改变：T细胞扰动是免疫衰老的一大主要特征
微观层面，研究者从整体和单细胞水平层面分析了PBMC转录组，发现356个与衰老正相关的和1,372个与衰老负相关的基因。
其中，与年龄最大负相关的基因是LRRN3，该基因在初始T细胞中高度表达。随着年龄的增长，LRRN3的表达会显著减少，彰显出T细胞的衰老。
另一个与年龄高度负相关的基因为CACHD1，它也在初始T细胞中富集。与之类似，研究者还发现了SATB1、CD248和TCF7等基因，这些参与“维持初始T细胞储蓄库”的基因均显著下调。
除了T细胞的衰老之外，生物大分子合成相关通路上衰老基因的富集，也表明了这些衰老的免疫细胞的合成代谢能力下降。
比如，随着年龄的增长，编码介导CD8+ T细胞产生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因显著减少。相反，表达高水平炎症细胞因子、易凋亡的衰老T细胞的标志物CD70基因则出现了上调；与炎症升高相关通路，如“白细胞活化调节”和“细胞溶解”相关基因也出现了类似升高。
与年龄相关基因的变化
3、与衰老相关的蛋白质组学改变：血浆分泌蛋白质组表现出脂质代谢失调、炎症和组织老化
研究者依据实际年龄确定了血浆蛋白质的衰老模式，并找出了会随着年龄增长而增长的119种蛋白质，以及随着年龄增长而减少的148种蛋白。
从脂质代谢角度切入，糖蛋白NMB和C反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。此外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也会随之升高。
而炎症相关的分析显示，与慢性炎症相关的蛋白同样会随着年龄的增长而不断升高，比如：先天性免疫系统的基本成分——补体系统中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫过程中的相关蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。
其中，ELISA测试显示，壳三糖苷酶（CHIT1）和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2），是老年人体内累积最多的两种蛋白质，且与慢性炎症密切相关。
与年龄相关的蛋白质组变化情况
值得注意的是，研究者推断，1/3的衰老累积蛋白源自肝脏，与衰老正相关的肝源性蛋白，包括脂蛋白、补体蛋白、炎症蛋白，以及常见的肝损伤指标，如PCSK9和ANGPTL3。
另有1/5的年龄减少蛋白由肌肉分泌而来。举例来说，与ATP代谢和自噬过程相关的因子属于肌肉来源蛋白，它们会随着年龄的增长而减少，该程度的调节失调会进一步诱发老年人中常见的少肌症。
至于其他组织（如免疫系统和神经系统）和泛组织来源的蛋白质，在与年龄进行相关性分析后，将有助于缩小组织特异性和系统性的衰老生物标志物的范围。
年龄相关的蛋白质变化
4、与衰老相关的代谢组学改变：在衰老的过程中，激素和脂质代谢会出现异常
鉴于表型、转录和蛋白质组水平均出现了代谢相关的变化，研究者受到启发，进一步追踪了不同年龄受试者之间的代谢差异。结果显示，共有99个和46个代谢物与年龄分别呈现出正相关和负相关。
值得注意的是，几乎50%的年龄相关代谢物是脂类或类脂分子，包括甘油磷脂类、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物。
举例来说，脂蛋白的重要组成部分——甘油酸酯，会随着年龄的增长而显著增加。这一现象，也与此前提到的脂蛋白中蛋白质成分的积累，以及LDL和胆固醇浓度的升高相一致。
此外，通路富集分析显示，组氨酸代谢上调，导致1-甲基组氨酸（1-MH）和3-MH的积累。这两个参数是肌肉退化和虚弱的生物标志物，它们随着年龄增长而增长也意味着老年人肌肉质量的下降。
年龄相关的代谢物变化
与之相反，随着年龄的增长，天然类固醇激素出现了明显的减少，比如脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）。这两种代谢物被认为是衰老相关的重要标志物，补充DHEA和DHEA-S能够有效抑制血管内皮细胞的功能障碍。
于是，研究者开始思考：要是想减缓衰老表型，补充这些与年龄负相关的代谢物是否有效呢？
结果并不出乎意料。在补充了三种最常见“随着年龄增加而减少”的代谢物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒碱）之后，衰老相关的b-半乳糖甘酶水平降低，迁移能力得到提高以及形成了毛细血管样结构。说明在补充了血浆代谢物之后，人主动脉内皮细胞的衰老得到了延缓。
研究者表示，这一发现相当令人兴奋！未来，或许能够通过探究衰老相关的血浆代谢物，来开发延缓衰老的策略。
年龄相关的代谢物变化情况
5、适用于中国女性的综合“衰老时钟”出炉：30岁和50岁是“断崖式衰老”的2个时间点
基于上述四个角度的发现，研究者建立了一套匹配中国女性的“衰老时钟”，这是一个涵盖面部、表型、转录、蛋白和代谢时钟的多维度复合时钟。
图形显示，30岁和50岁左右出现了两个波峰，这两个峰值也接近生育和绝经的时间节点。当然，这两个波峰仅共享了一小部分的相同变化，可见不同年龄段的衰老是不尽相同的。
在30岁时，转录组和代谢组水平上观察到了特定的变化。在这一阶段，三种甘油磷脂和镰孢菌素A的含量显著增加，而属于类固醇和类固醇衍生物的三种代谢物则出现了减少。与此一致的是，研究者还观察到参与激素反应的基因减少，比如AR、NTRK3和PPARG。
与30岁相比，50岁的“断崖式衰老”更为明显。在表型组学上，载脂蛋白A的水平显著升高。此外，组织健康指标出现了快速变化，比如骨密度和肺功能在50岁左右显著减弱，同样肌肉组织蛋白也急剧减少。
以上改变，与激素水平的变化息息相关。换言之，长期接受激素代替疗法的参与者，多个衰老参数也得到了一定的缓解。
两个时间节点的“断崖式衰老”
综上，研究者基于四角度、多参数建立了中国女性特有的“衰老时钟”，并发现30岁和50岁是两个关键的“断崖式衰老”时间节点，在这两个岁数可能发生剧烈的生理变化。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号！
文章来源“生物谷”
