新冠口服药作为应对新冠疫情的直接抗病毒药物，在全球范围内依然存在迫切的临床需求。截至2023年2月，全球新冠累计确诊感染人数近7.54亿，死亡人数达682万。在WHO最新会议中，新冠大流行仍被认为是构成“国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）”。
值得关注的是，此次进入临床的新冠口服药是人工智能制药公司英矽智能从其自有AI平台Chemistry42设计的化合物优化而来。英矽智能创始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，它的诞生离不开ChatGPT背后的生成式人工智能算法。
那么，这款由AI设计出来的候选药物有何特色，Chemistry42人工智能系统有何不同？
最近，随着ChatGPT霸屏朋友圈，它背后的生成式人工智能（Generative AI）技术也成为众人关注的新名词。
从AI艺术创作家Midjourney到敲代码的好帮手Replit，这股风潮席卷了诸多行业，甚至一路吹到了生命科学以及制药领域。
2月22日，人工智能制药公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布其新冠小分子药物ISM3312正式获批进入临床。
英矽智能创始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，自2016年第一次在生成式人工智能领域发表论文以来，英矽智能一直致力于该领域的研究，ISM3312是英矽智能第二款使用生成式人工智能设计的小分子药物。
AI设计的新冠口服药获批进入临床
众所周知，当前对新冠病毒有效药物的研究和开发，主要围绕阻断病毒进入细胞、抑制病毒复制以及调节人体免疫系统等策略展开。其中3CL蛋白酶作为冠状病毒复制所必须的酶，成为新冠药物开发的热门靶点。
ISM3312正是一款靶向3CL蛋白酶的小分子抑制剂。相关资料显示，ISM3312分子结构新颖，以全新的不可逆共价结合机制与靶蛋白结合，具有广谱的抗冠状病毒活性、良好的单药口服生物利用度，以及潜在抗临床耐药突变能力等特点。除此之外，它的化学合成也相对简便，从原料到化合物制备仅需两步合成。
据相关资料介绍，英矽智能的生成式人工智能平台，至少在ISM3312的分子结构设计和合成可及性上提供了参考。
事实上，早在2020年初，英矽智能就确定了靶向主蛋白酶的新药研发策略，同年2月在预印本网站公布了利用Chemistry42平台设计的第一批100个新型化合物结构，同年4月英矽智能提交了新冠小分子药相关的专利申请。今年2月，这一全球首款通过AI设计的新冠口服药获批进入临床。
2020年初英矽智能在“元宇宙”中设计新冠分子
尽管当前3CL蛋白酶新冠药物百花齐放，但由于ISM3312新颖的结合方式和分子骨架，使其展现出与其他3CL蛋白酶抑制剂不同的作用机制及潜在的差异化优势。如果未来推进到上市，也有望在同领域的药物中显露差异化的优势，例如抗耐药性突变，它也是ISM3312的亮点之一。
此前，有研究小组称，随着越来越多的人服用Paxlovid，预计耐药性将会出现，例如某些情况下，新冠患者的核酸检测呈阴性，然后又呈阳性。ISM3312则具有克服临床耐药性的潜力，可能解决目前临床治疗中广泛使用同一作用机制药物造成的耐药性问题。
对于AI是否能做创新药？此前，知名药化学家Derek Lowe进行质疑过，但从英矽智能2021年底公开的一篇新冠3CL蛋白酶抑制剂专利来看，ISM3312的分子和同靶点的奈玛特韦差异较大，这或许是生成式人工智能从头设计和筛选药物方面能力的展现。
生成式人工智能应用于药物研发有何优势？
深度学习是人工智能从1956年开创以来一次重大的技术突破。深度学习中的生成式人工智能始于2014年，诞生于Yoshua Bengio与Ian Goodfellow发表的开创性论文生成式对抗网络（GAN），这篇论文被引用了超过5.5万次。
GAN是一类无监督、使用两个神经网络对立的学习算法。“生成器”尽可能逼真地生成与输入数据相似的逼真数据，之后“鉴别器”尝试区分生成的逼真数据和原始数据。在每次测试后，根据结果生成器会调整其参数以创建更有说服力的数据，直到随着每次迭代而优化的鉴别器不再能够区分真假。生成式对抗网络可以创造出具有原作风格、可信度高的新作品，而不是只是单纯的复写。
深度学习先驱YoshuaBengio评论英矽智能首篇GANs论文
英矽智能很早涉足生成式人工智能领域，曾发表过多篇将生成式对抗网络（GANs）应用于药化领域设计化合物的论文，如其团队2016年在Oncotarget发表论文，获得了GAN提出人Yoshua Bengio的赞许，另一位GAN先驱Ian Goodfellow也表示，他在Open AI工作时就了解英矽智能和Alex，“自2016年起，我就看到Alex率先在制药领域使用生成式人工智能”。
2020年，英矽智能的Chemistry42人工智能分子生成和设计平台诞生，它集成了多种前沿算法模型，包括生成自编码器、生成式对抗网络、基于流的生成模型、进化算法、语言模型等。
Chemistry42的主要优势是从头设计新颖分子并进行排名，持续采用奖励机制和3D物理结构模块对生成的分子结构进行评估，并在生成算法辅助下进行多维度评分和优化，涵盖药效、代谢稳定性、合成难度等。
从英矽智能在研的管线数量上看，Chemistry42平台发挥了巨大的作用。自2021年以来，英矽智能有近30项在研项目，其中提名了11款临床前候选化合物，包括推进到临床阶段的特发性肺纤维化药物和本次发布的3CL蛋白酶抑制剂新冠口服药。
新冠口服药ISM3312的下一个挑战
据了解，此次ISM3312获批进入临床，英矽智能将尽快启动该候选药物在中国的临床试验，以探索其在人体内的耐受性、安全性和药代动力学特征，以及在不同新冠患者亚群中的药效和安全性。
英矽智能联合首席执行官任峰博士在新闻稿中表示，期待通过针对新冠药物研发的快速通道，加速推进该项目的临床试验，尽快为全球患者以及后疫情时代的健康管理提供新的选择。
获得临床批件是对这款AI药物前半程开发的认可，但正如英矽智能高级副总裁临床研究负责人Sujata Rao博士所说，对潜在新冠疗法仍然需要精心设计的临床试验进行科学的评估，进入临床阶段ISM3312即将迎来新的挑战。
今年1月，先声药业的3CL蛋白酶抑制剂获批，在接受采访时相关人士曾提到临床入组是项目遇到的最大的挑战。
不久的未来，ISM3312也将面对相同的挑战，我们拭目以待。
本文转载自“深究科学”微信公众号。
参考资料：
[1]英矽智能宣布发现用于COVID-19治疗的新型3CL蛋白酶抑制剂临床前候选药物-美通社PR-Newswire (prnasia.com)
[2]Generative Adversarial Networks (arxiv.org)https://doi.org/10.48550/arXiv.1406.2661
[3]https://www.youtube.com/watch?time_continue=294&v=KnQqR6G00sE&embeds_euri=https%3A%2F%2Finsilico.com%2F&source_ve_path=MzY4NDIsMzY4NDIsMjM4NTE&feature=emb_title
[4]新冠特效药Paxlovid不仅有耐药性问题，还加快病毒变异？|药物|突变|产生|变异|病毒|-健康界 (cn-healthcare.com)
[5]首款AI设计的新冠口服药即将进入临床，距离“人人可及特效药”还有多远？深究科学.
[6]Novel Molecules Designed by Artificial Intelligence May Accelerate Drug Discoveryhttps://scitechdaily.com/novel-molecules-designed-by-artificial-intelligence-may-accelerate-drug-discovery/
