导语：生殖系统的病变常常是男性罹患其他疾病的先兆，研究表明患有不育症的男性，其罹患各种癌症的风险都会增加。
男性不育已经不再仅仅只是生育能力低下，也很有可能增加未来患有其他疾病的风险。越来越多的研究表明，男性不育可能是很多疾病发生的潜在标志物，包括心血管疾病、癌症以及自身免疫性疾病。尤其是男性不育症与癌症之间的关联正在受到临床关注，男性不孕症本身可能就是生殖系统癌症高发的一个潜在相关因素，除此之外，也有可能是其他癌症发生的高危因素。
患有不育症男性罹患癌症整体风险增加
近日，一项发表在Breast Cancer Research上，题为“Infertility and risk of breast cancer in men: a national case–control study in England and Wales”（图1）的研究，通过数据分析有力地证明了患有不育症的男性，其罹患乳腺癌的风险增加[1]。
图1 研究成果（图源：Breast Cancer Research）
一般情况下，乳腺癌在男性中较为罕见，而患有克兰费尔特综合征(Klinefelter syndrome，KS)的男性罹患乳腺癌的风险较高，这是一种男性最常见的性染色体异常疾病，临床表现为无精症、性腺功能低下、男性乳房女性化等，主要特征为不育。据此，研究人员认为，男性罹患乳腺癌可能与性激素相关因素有关。
研究人员在英格兰和威尔士进行了一项全国病例对照研究，涵盖了12.7年期间全国发生的1998例男性乳腺癌病例，他们患有的大多为侵袭性乳腺癌，将这些病例与对照组1597名健康男性的相关数据进行对比分析后发现，乳腺癌风险在统计学上与男性不育显著相关，与已育男性相比，患有不育症的男性，其罹患乳腺癌风险显著增加。这一相关性在侵袭性乳腺癌中有统计学意义，在原位乳腺癌中无统计学意义。
作者之一的迈克尔·琼斯表示：“男性患乳腺癌的原因在很大程度上是未知的，部分是因为它很罕见，还有部分是因为之前的相关研究很少。我们的研究数据表明，男性不育症和乳腺癌之间的关系应该通过进一步研究得到证实，未来还需要对潜在因素进行调查，比如激素失衡。”
无独有偶，一项发表在Frontiers in Oncology上题为“ASystematic Review and Meta-Analysis of Male Infertility and the Subsequent Risk of Cancer”（图2）的研究，指出男性不育会使其罹患各种癌症的整体风险增加[2]。
图2 研究成果（图源：Frontiers in Oncology）
研究人员通过文献检索寻找相关观察性研究，最终一共纳入8项队列研究，涉及168327名患有不育症的男性以及2252806名健康男性。患癌总人数、患前列腺癌人数、患睾丸癌人数、患黑色素瘤人数在不育症男性中分别为1551、324、183和121，在健康男性中分别是12164、3875、849和450。
结果分析显示：
①不分癌种的情况下，不育症男性罹患癌症的风险是健康男性的1.4倍；
②不育症男性罹患睾丸癌、前列腺癌、黑色素瘤的风险显著高于健康男性；
③不育症男性罹患睾丸癌、前列腺癌以及黑色素瘤的风险分别是1.91、1.48以及1.31。
这项荟萃研究发现，不育症男性患癌风险更高，这表明男性不育症病史很可能是其晚年罹患癌症的重要风险因素。
男性不育还是家族癌症风险的生物标志物
在前面我们谈到了男性不育会使其晚年罹患癌症的风险增加，尤其是泌尿生殖系统相关的恶性肿瘤。在此基础上，又有研究表明，男性不育可能还是其一级和二级亲属患癌风险的生物标志物。这项研究结果发表在Fertility and Sterility上，题为“Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk”（图3）。研究表明，与健康男性相比，不育症男性一级亲属患睾丸癌的风险要高出52%，男性不育与其兄弟姐妹的患癌风险增加2-3倍有关[3]。
图3 研究成果（图源：Fertility and Sterility）
这项荟萃分析中提到的一项关于不育症男性与其亲属患癌之间的风险研究发现：不育症男性兄弟姐妹及表亲的患癌风险整体增加了2倍，患急性淋巴细胞白血病的风险增加了3倍；不育症男性兄弟姐妹中最常见的三种癌症类型是急性淋巴细胞白血病、脑癌和霍奇金淋巴瘤。
总体而言，很少有研究评估不育症男性家庭成员中患恶性肿瘤的风险，共同的遗传或环境或许是一个切口，提供了一个合理的研究路径。该研究表示，鉴于现有数据中不育症男性一级和二级亲属罹患各种恶性肿瘤的风险逐渐呈上升趋势，表明这似乎是未来研究中一个特别重要的领域。
为何男性不育会增加患癌风险？
早先，来自瑞典斯科纳大学医院的一个研究团队做了一项对照研究，入选了192例患有不育症的男性以及199例健康男性，结果发现50岁以下不育症男性中约有三分之一性激素水平较低，且不育症男性发生性腺功能减退症的风险是健康男性的7倍。值得一提的是，性激素水平较低的不育症男性骨密度较低，骨折及骨质疏松症风险增加，还存在胰岛素抵抗增加迹象。这些结论预示着，不育症男性患病风险增加，或许与性激素水平有关。
德国一项调查结果显示，男性血液中雄性激素（睾酮的浓度）偏低会增加其患病和死亡风险。来自德国格赖夫斯瓦尔德大学的研究人员对近2000名20-79岁德国男性血睾酮水平与健康的关系进行了平均长达7年的跟踪调查，结果表明，在调整了一系列因素之后，血睾酮水平低的男性，死亡风险明显较高，其患上高血压、糖尿病等疾病风险增加。
研究人员认为，很多不孕不育夫妇存在性功能减退，不仅会影响生育能力，更是其罹患糖尿病、骨质疏松症等疾病的早期迹象。因而，就患有不育症的男性来说，临床医生有必要对其进行生殖激素水平检查，对于存在患病风险的人群在其完成生育治疗后也需要继续随访。
有效治愈男性不育或能降低患癌风险
既然不育症使男性患癌风险显著高于健康男性，那么治疗男性不育症或是降低其患癌风险的一个最佳方式。美国贝勒医学院和日本大阪大学的联合研究团队在Science上发表了一篇题为“NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility”（图4）的研究论文，研究发现了一种新的睾丸腔蛋白——NELL2，它能在附睾中触发一系列事件，促进精子成熟，并确保每一个精子都能保持活性，进而提升男性生育能力[5]。
图4 研究成果（图源：Science）
在这篇研究中，研究人员确定了一种可结合ROS1的睾丸分泌因子——神经表皮生长因子样2（Neural EGFL Like 2,NELL2），它对于附睾头起始阶段的分化和男性生育能力是必不可少的。经过试验，他们发现NELL2敲除和ROS1敲除小鼠的精子都不能进入输卵管或使卵子受精，也就是说小鼠生育能力受到影响。
进一步研究发现：
①附睾特异性分泌蛋白酶OVCH2和ADAM28在附睾头起始阶段成熟时表达，且OVCH2参与精子ADAM3的加工，而ADAM3是精子受精所必需的；
②NELL2通过ROS1途径发出信号，促进附睾成熟并分泌附睾蛋白酶OVCH2，其作用于ADAM3，使精子充分发挥功能。
整体上来说，这项研究阐明了精子由睾丸到附睾成熟过程中的一个信号通路，即NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3，这一通路对男性精子的成熟及受精能力至关重要，为男性不育症的治疗带来一个新的思路。
纵览多项研究，发现患有不育症的男性，其罹患癌症以及其他基础性疾病的风险都会显著增加，死亡风险也就因此增加。关于不育症男性为何患病风险较大，目前鲜有研究涉及，但有研究表明性激素或许是其中一个重要因素。
撰文|木子久
排版|露娜
参考资料：
[1]Swerdlow AJ, Bruce C, Cooke R, et al. Infertility and risk of breast cancer in men: a national case-control study in England and Wales. Breast Cancer Res. 2022 May 17;24(1):29. doi: 10.1186/s13058-022-01517-z. PMID:35578306.
[2]Behboudi-Gandevani S, Bidhendi-Yarandi R, Panahi MH, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Male Infertility and the Subsequent Risk of Cancer. FrontOncol. 2021 Oct 14;11:696702. doi: 10.3389/fonc.2021.696702. PMID: 34722244;PMCID: PMC8551623.
[3]Hanson BM, Eisenberg ML, Hotaling JM. Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk. Fertil Steril. 2018 Jan;109(1):6-19. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.11.005. PMID: 29307404.
[4]不育症男性随年龄增长代谢性疾病风险增加
[5]Kiyozumi D, Noda T, Yamaguchi R, et al. NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility. Science. 2020 Jun 5;368(6495):1132-1135. doi:10.1126/science.aay5134. PMID: 32499443; PMCID: PMC7396227.
