摘要：目前，新冠病毒依然在全球盛行，2月以来由Omicron变异毒株引发的国内疫情仍未得到完全控制。新冠疫情大流行早期的研究发现，肿瘤患者因免疫能力低下，感染上新冠病毒之后的发病率和死亡率均高于健康群体。因此，理清肿瘤患者能否接种新冠疫苗，如果可以接种，是否需要再继续接种加强针，都很有必要。
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929例，中国新发癌症457万人，占全球23.7%，癌症死亡人数占全球30%，新发癌症数和癌症死亡人数均位居全球第一。由于癌症患者的免疫功能低下，不仅较易感染新冠，且感染病毒之后转成重症的风险以及死亡风险都要高于健康人群。
2020年初的监测数据显示，全国范围内1590例新冠病毒的病例中，有肿瘤病史的患者占1%。因此，在新冠病毒大范围传播的过程中，由于癌症患者数量的庞大以及其自身风险性，这一特殊群体我们不得不关注。
肿瘤患者接种疫苗安全性和有效性如何？
关于肿瘤患者能否接种新冠疫苗这一问题，一项研究通过试验分析给出了答案。2021年6月，Cancer Cell发表了来自美国蒙特菲奥里卫生中心和爱因斯坦医学院的一项研究报告，题为“Seroconversion rates following COVID-19 vaccination among patients with cancer”（图1）。这项研究表明，即使是正在接受治疗的肿瘤患者也能接种新冠疫苗，且兼具安全性和有效性[1]。
图1 研究成果（图源：Cancer Cell）
在这项研究中，研究人员发现，完成了两剂新冠疫苗接种且被确诊感染新冠病毒的200名肿瘤患者整体表现出94%的血清转化率[1]。由于肿瘤性质不一样，其接种新冠疫苗后的血清转化率也会有所区别，在检测接种疫苗后免疫球蛋白（全称，lgG）水平的血清测试中，实体瘤患者表现出98%的血清转化率，血液瘤患者的血清转化率为85%，接受抗CD20疗法的患者血清转化率为70%，接受干细胞移植治疗的患者血清转化率为73%，接受免疫检查点抑制剂治疗和激素治疗的患者表现出较高的血清转化率[1]。这一数据表明，新冠疫苗在肿瘤患者中普遍具有较高的免疫原性。
此外，研究表明在该队列中，接种新冠疫苗具备一定安全性，报告的预期不良反应大多是轻度和中度。在安全性分析中，整体上没有出现严重不良反应，但手臂酸痛和肌肉酸痛是最常见的两种不良反应。
肿瘤患者接种第3针，能否显著提升防护力？
对于肿瘤患者这样一个特殊群体，有无接种新冠疫苗第3针的必要？针对这一问题，亚利桑那大学Bonnie J. LaFleur和Deepta Bhattacharya对此进行了相关研究。结果发现，在接受两针新冠疫苗接种后，肿瘤患者体内产生的中和抗体滴度只有健康者的1/9，而在接种第三针疫苗之后，肿瘤患者体内的中和抗体滴度增加了2倍，防护能力得到极大提升[2]。这项研究结果已经发表在Nature Medicine上，题为“Immune responses to two and three doses of the BNT162b2 mRNA vaccine in adults with solid tumors”（图2）。
图2 研究成果（图源：Nature Medicine）
该研究团队在亚利桑那大学癌症中心招募了53名抗癌治疗的患者，并设置健康对照组，分别为他们接种新冠疫苗。在接受两针新冠疫苗接种后，健康对照组所有受试者体内均产生了中和抗体，抗体中位滴度为540。相比之下，在肿瘤患者体内，只有80%的受试者体内产生了中和抗体，中和抗体滴度为60，远低于健康受试者体内的中和抗体滴度。
在53名肿瘤患者中，有20人符合接种条件且愿意继续接种第3针新冠疫苗。在接种第3针疫苗之后，研究人员发现，肿瘤患者体内的中和抗体滴度达到了180，与第2针相比，中和抗体滴度提高了3倍，防护能力大幅度提高。从新冠疫苗有效性上来说，这一数据表明，肿瘤患者接种新冠疫苗加强针提升了对病毒的防护力。
图3 接种第3针后，肿瘤患者体内抗体反应得到改善（图源：Nature Medicine）
从安全性上来说，没有发现严重不良事件，在接种第3针加强针后，20位肿瘤患者中有9位出现了注射部位疼痛，少数患者出现了全身性肌痛、骨痛、疲劳、寒颤和食欲不振等情况。整体上来说，肿瘤患者接种新冠疫苗第3针的总体安全性良好。
今年4月，发表在国际顶级期刊JAMA Oncology上，一项题为“Long-term Immunogenicity of BNT162b2 Vaccine in Patients With Solid Tumors”（图4）的研究也发现，在接种mRNA疫苗加强针后，实体瘤患者体内的抗体水平显著增加。此外，在接种加强针后，67%的实体瘤患者体内存在持续性的免疫反应，研究人员认为疫苗加强针可能介导了肿瘤患者体内的长期免疫反应[3]。
图4 研究成果（图源：JAMA Oncology）
肿瘤患者接种新冠疫苗相关指南
以上研究表明肿瘤患者是可以接种新冠疫苗的，但是具体应该如何接种？就目前而言，有多个针对肿瘤患者接种新冠疫苗的临床指导意见可以参考。
2021年6月，Nature Reviews Clinical Oncology发布了题为“COVID-19 vaccine guidance for patients with cancer participating in oncology clinical trials”的接种指南。其中提到，考虑到新冠病毒在癌症患者中的高发病率和死亡率，接种疫苗的好处可能远远超过疫苗导致的相关不良事件的风险。因此，建议一般癌症患者，包括参与临床试验的患者，应优先接种新冠疫苗[4]。
图5 指南截图（图源：[4]）
指南认为，为了最大限度地减少患者出现不良反应，应根据抗癌剂的作用机制安排疫苗接种时间，建议避免在接种疫苗后48-72小时内使用研究药物。指南中还提到，目前的可用疫苗不应成为HIV、癌症患者或者其他免疫功能低下者的禁忌。
关于肿瘤患者接种新冠疫苗，专家怎么看？
深圳市第三人民医院卢洪州教授作为通讯作者组织撰写的《恶性肿瘤患者新冠接种的专家建议》依据恶性肿瘤患者肿瘤种类、治疗方案及阶段、病情进展情况等因素，指出了肿瘤患者应如何接种新冠疫苗，以提高其疫苗接种率，降低因新冠所致的感染率、重症率以及死亡率。其中包括：
1、考虑到肿瘤发生机制和发展变化错综复杂，患者的治疗方案以及治疗阶段也在很大程度上影响新冠病毒疫苗的接种。肿瘤患者能否接种疫苗需要具体情况具体分析，应因“病种”、“治疗阶段”、“治疗方案”而定；
2、考虑到新冠疫苗在整体人群中的有效性以及癌症患者感染新冠后发生重症和死亡的风险增加，建议新冠疫苗适用于活动性癌症患者或接受癌症治疗的患者。正在接受积极癌症治疗的患者可能对目前的两剂疫苗反应不佳，建议为这些患者接种第3剂mRNA疫苗；
3、恶性肿瘤患者新冠疫苗加强针推荐方案：
①建议已经获得两针mRNA新冠疫苗接种的恶性肿瘤患者应在4周后进行第三针同剂量mRNA疫苗接种；
②建议对于恶性肿瘤患者，可尽早给予第一次加强剂（第四剂疫苗）。
4、应要求癌症患者的家庭成员、密切接触者和为免疫缺陷患者提供医疗保健人员接种疫苗，以保护这些患者免受感染。强烈推荐所有密切接触者接种疫苗；
5、新冠疫苗接种应因恶性肿瘤种类而异；
6、新冠疫苗接种应因抗癌治疗阶段和治疗方案而异；
7、恶性肿瘤患者接种新冠疫苗的推荐：目前获得世卫组织批准紧急使用以及我国批准上市的新冠疫苗包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组腺病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗。
目前已经存在关于肿瘤患者接种新冠疫苗的安全性和有效性数据，肿瘤患者接种新冠疫苗对自身具有一定防护性，但因个人情况不同，专家认为肿瘤患者是否接种新冠疫苗以及是否接种疫苗加强针，都应根据肿瘤类型、治疗方案、治疗阶段而定。
题图来源：Shutterstock，仅用于学术交流。
撰文|木子久
排版|文竞择
参考资料：
[1]Thakkar A, Gonzalez-Lugo JD, Goradia N, et al. Seroconversion rates following COVID-19 vaccination among patients with cancer. Cancer Cell. 2021 Aug 9;39(8):1081-1090.e2. doi: 10.1016/j.ccell.2021.06.002. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34133951; PMCID: PMC8179248.
[2]Shroff RT, Chalasani P, Wei R, et al. Immune responses to two and three doses of the BNT162b2 mRNA vaccine in adults with solid tumors. Nat Med. 2021 Nov;27(11):2002-2011. doi: 10.1038/s41591-021-01542-z. Epub 2021 Sep 30. PMID: 34594036; PMCID: PMC9004706.
[3]Waldhorn I, Holland R, Goshen-Lago T, et al. Long-term Immunogenicity of BNT162b2 Vaccine in Patients With Solid Tumors. JAMA Oncol. 2022 Apr 22. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1467. Epub ahead of print. PMID: 35452089.
[4]Desai A, Gainor JF, Hegde A, et al. COVID-19 vaccine guidance for patients with cancer participating in oncology clinical trials. Nat Rev Clin Oncol. 2021 May;18(5):313-319. doi: 10.1038/s41571-021-00487-z. Epub 2021 Mar 15. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar 23;: PMID: 33723371; PMCID: PMC7957448.
