摘要：“衰老”是每个人都必须面对，但又讳莫如深的一个话题，没人愿意承认自己的衰老，也正因如此，抗衰老研究成为很多生物学家毕生的追求。如今，衰老研究正在进入一个具有医学、商业和社会意义的新时代。相信未来，科学技术的进步会帮助我们缓解衰老的进程。
近年来，“年龄焦虑”、“身材焦虑”、“外貌焦虑”成为压在我们身上的三座大山，年龄焦虑更是位列第一。各大营销号的“女性30岁焦虑”、“职场35岁焦虑”无形中营造了一种紧张的氛围，增添了大众的年龄焦虑，让我们难以面对那个逐年增加的数字。但有一天，我们或许可以发现对抗衰老的新秘诀，真正实现延缓衰老！
科学家实现时光倒流，让皮肤细胞年轻30岁
近日，科学家们发现了让皮肤更年轻的秘诀。来自剑桥大学Babraham Institute的研究人员开发了一种能够使皮肤细胞恢复活力的新技术，该技术可以使受试者的皮肤细胞年轻约30岁，直接重返青春，研究以“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”（图1）为题，发表在eLife上。这项研究表明，研究人员开发了一个完整的细胞重编程技术，称为“成熟期瞬态重编程（MPTR）”，它可以促进胶原蛋白的产生，并恢复细胞其他方面的活力[1]。虽然目前该研究尚处于早期探索阶段，但它可能会彻底改变再生医学。
图1 研究成果（图源：eLife）
研究人员基于干细胞技术，使用了细胞重编程技术，通过在整个过程中停止部分编程，克服了完全消除细胞身份的问题。这使研究人员能够在重新编程细胞之间找到精确的平衡点，让细胞重返年轻的同时，仍然能够恢复其特有的细胞功能。此次研究对象是人类皮肤中的成纤维细胞，这种细胞负责分泌胶原蛋白，为皮肤组织提供结构支撑并治愈伤口。
在这项研究中，研究人员先给衰老的成纤维细胞转入山中伸弥发现的4种转录因子，10-17天左右当这些成纤维细胞进入成熟期后，再把这些因子移除，让细胞恢复正常状态。在中间阶段，成纤维细胞的形态和基因表达水平发生变化，去除后再次回到成纤维细胞状态（图2）。
图2 细胞变化阶段（图源：eLife）
为了证明细胞恢复了活力，研究人员监测了衰老特征的变化。他们采用了细胞年龄的多种测量方法，第一个是表观遗传时钟，第二个是转录组，通过这两种测量方法，研究人员最终发现重新编程的细胞与年轻30岁的细胞的特征相吻合。细胞重编程技术不仅使细胞从表观上看起来更年轻，其功能也更年轻化。
另外，值得一提的是，这项研究还可能会开辟其他治疗可能性。研究人员观察到，这种技术还对与因年龄增长而出现的疾病有关的基因产生了一定影响，比如，与阿尔茨海默症相关的APBA2基因和与白内障发展有关的MAF基因都显示出年轻化趋势。正如研究人员所说，这种技术有望带来有价值的发现，从而开辟出一个惊人的治疗领域。
抗衰老研究进行中，或可对抗岁月这把“杀猪刀”
1 雷帕霉素阻止细胞老化
德国马克斯普朗克衰老生物所Linda Partrige课题组联合英国伦敦大学学院和美国密歇根大学研究人员在elife上发表了题为“A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation andnon-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”（图3）的研究论文，本篇论文揭示了药物雷帕霉素和mTOR信号通路在延缓衰老方面的全新机制[2]。
图3 研究成果（图源：eLife）
在很多物种中都可以看到与年龄相关的组蛋白水平的变化，但目前尚不清楚是否可以利用组蛋白表达的变化来改善多细胞生物体的衰老。在这项研究中，研究人员通过果蝇筛选出雷帕霉素对衰老相关生物标志信号的影响，发现雷帕霉素能够通过招募eIF3转录因子特异性地增加果蝇肠道组蛋白H3和H4的表达水平。这两种组蛋白表达水平增加，一方面可以阻止与年龄相关的肠道功能衰退，另一方面可以介导雷帕霉素诱导的长寿和肠道健康（图4）[2]。
图4 经雷帕霉素处理提高肠道组蛋白表达水平的果蝇肠道健康且较为长寿（图源：elife）
总之，这项研究表明雷帕霉素具有促进健康、延缓衰老的作用，这一重要发现为新兴的靶向药物治疗提供了依据，或可成为抗衰老药物的研发重点。
2 抗氧化就能抗衰老吗？
氧化应激是抗衰老研究的其中一个重点。细胞内的一种抗氧化蛋白烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是能量代谢的核心。NAD+由磷酸基团连接的两个核苷酸组成，一个核苷酸包含腺嘌呤核苷碱基，另一个核苷酸包含烟酰胺，这种物质对于修复受损的DNA和辅助线粒体功能至关重要。致力于抗衰老研究的BUCK研究所研究人员发表在Nature上，题为“NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”（图5）的研究中，详细介绍了NAD+在代谢途径、DNA修复、细胞免疫和衰老等方面的作用[3]。
图5 研究成果（图源：Nature Reviews）
研究表明，NAD+可以直接和间接影响许多关键的细胞功能，包括代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老和免疫功能，而这些正是对于维持组织和代谢稳态以及健康老龄化至关重要的细胞过程[3]。其作用如下：①改善代谢系统。缺少NAD+会导致人体代谢紊乱，进而增加罹患糖尿病、心血管疾病、中风、癌症等疾病的风险。NAD+可以激活多种辅酶，促进新陈代谢保持身体健康；②增强心血管功能。NAD+水平增加会防止因血液不足对心脏造成的负面影响；③修复免疫功能。补充NAD+可以调节CD38和PARPs等蛋白酶的活性，导致促炎细胞因子降低，进而恢复免疫功能；④缓解神经退化。增加NAD+水平可以有效减少有害蛋白积累，增强脑细胞之间的信息传输，进而恢复大脑认知功能；⑤抗衰老延长寿命。增加NAD+水平可以促进细胞代谢，增强线粒体功能，增强细胞活性，有效延缓人体衰老。
3 抑制特殊分子有望逆转肌肉衰老
随着年龄增长，人体骨骼肌的结构和功能会发生变化，肌肉质量不断损失，肌肉强度急剧下降，在降低老年人生活质量的同时，也会加重社会医疗负担。但目前尚无有效延缓肌肉衰老的方案。一项发表在Science上，题为“Inhibition ofprostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”（图6）的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现，将15-PGDH蛋白质的活性降低一个月，便可以恢复衰老肌肉的质量和力量[4]。
图6 研究成果（图源：Science）
在前期研究中，研究人员发现前列腺素E2（PGE2）可以激活肌肉干细胞，并修复受损肌肉。通过检测老年小鼠骨骼肌的前列腺素组成，研究人员发现其PGE2水平下降，而PGE2会被前列腺素酶15-PGDH降解。研究人员进一步检测了15-PGDH在老年小鼠骨骼肌中的水平和活性，发现其水平和活性均升高。并且，与年轻小鼠相比，老年小鼠肌肉中15-PGDH的mRNA和蛋白质水平也显著增加。这些均表明，15-PGDH是老年小鼠肌肉中前列腺素水平下降的重要驱动因素。
研究人员使用15-PGDH抑制剂处理老年小鼠，在治疗一个月之后，研究人员发现，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性降低，PGE2水平增加，与年轻肌肉相当。并且，经过治疗的老年小鼠的肌纤维横截面积、肌肉质量和肌肉力量以及耐力均有所增加，这表明系统性降低15-PGDH活性足以抑制老年小鼠的骨骼肌萎缩，并使其肌肉功能增强[4]。
最具希望的研究性抗衰老疗法
1 二甲双胍
二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，科学家已经发现它可以靶向多种衰老分子机制，已经有越来越多的研究发现二甲双胍可以延缓衰老、延长健康寿命。一项发表在Cell Cycle上，题为“Metformin slows downaging and extends life span of female SHR mice”（图7）的研究发现，经过二甲双胍治疗的小鼠平均寿命延长约40%[5]。
图7 研究成果（图源：Cell Cycle）
在这项研究中，研究人员用二甲双胍对雌性远交SHR小鼠进行长期治疗，与对照组相比，20个月后小鼠的平均寿命增加了37.8%，最后10%幸存者的平均寿命增加了20.8%，最大寿命延长了2.8个月（+10.3%）[5]。因此，从以上这些数据来看，二甲双胍可以直接显著延长寿命。
二甲双胍抗衰老机制比较复杂，主要包括两种途径：一是通过代谢途径激活AMPK，二是通过抗氧化途径抑制线粒体I型复合体电子传递系统。一方面可以抑制炎症细胞因子的表达，比如IL-6与IL-1β；另一方面可以激活UIK1和促进细胞自噬功能，进而导致一系列下游效应：减少表观遗传学的改变和干细胞功能障碍以及保持蛋白质内稳态[6]。
2 雷帕霉素类似物
雷帕霉素，也称为西罗莫司及其类似物依维莫司，是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。有研究表明，降低雷帕霉素及其类似物的用药剂量，可以在减少其毒副作用的同时，维持一定的抗衰老作用。相关专家认为，目前比较现实的目标是研究雷帕霉素是否能有效治疗与老化相关的疾病，如正处于临床阶段的癌症治疗。随着技术的不断进步，我们可以乐观地估计，未来以相对健康的方式再多活10年完全是有可能实现的。
3 Senolytics
尽管在人类身上进行的试验很少，但是从动物试验来看，Senolytics是最有前途的抗衰老药物之一。衰老细胞裂解剂Senolytics主要靶向衰老细胞，其作用是清除这些衰老细胞。衰老细胞是人体内细胞周期停滞的细胞，它们不会继续分裂但也无法死亡，并且还会分泌一系列促炎因子，而这些促炎因子可能会重新改造细胞外环境，诱发细胞异常死亡。衰老细胞还与骨质疏松、粥样硬化、肝脂肪变性、肺纤维化、骨质关节炎的病理发生相关。相关研究表明，在人体中，衰老细胞最多占人体细胞总数的15%，如果可以通过一些手段清除这些衰老细胞，可能会产生很大的益处。而Senolytics可以靶向清除衰老细胞，或可有效逆转人体部分器官及组织的衰老。
尽管衰老是不可避免的，但是长期以来科学家一直在寻求延缓衰老进程的有效方法。并且，通过各类研究，科学家们也已经证实老化是可以改变的，通过干预生物系统，例如细胞衰老、全身环境和肠道微生物组，可以充分减缓衰老表型，从而减轻与年龄相关的功能衰退。相信未来“重返青春”可能不再是幻想！
题图来源：企鹅号，仅用于学术交流。
撰文|木子久
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Gill D, Parry A, Santos F, et al. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. Elife. 2022 Apr 8;11:e71624. doi:10.7554/eLife.71624. Epub ahead of print. PMID: 35390271.
[2] Lu YX, Regan JC, Eßer J, et al. ATORC1-histoneaxis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagyto ameliorate ageing. Elife. 2021 May 14;10:e62233. doi: 10.7554/eLife.62233.PMID: 33988501; PMCID: PMC8186904.
[3] Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, et al. NAD+ metabolism andits roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021Feb;22(2):119-141. doi: 10.1038/s41580-020-00313-x. Epub 2020 Dec 22. PMID:33353981; PMCID: PMC7963035.
[4]Palla AR, Ravichandran M, Wang YX, et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged musclemass and strength. Science. 2021 Jan 29;371(6528):eabc8059. doi:10.1126/science.abc8059. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33303683; PMCID: PMC7938328.
[5]Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008 Sep 1;7(17):2769-73. doi:10.4161/cc.7.17.6625. Epub 2008 Sep 11. PMID: 18728386.
