随着现代社会人们寿命的延长，人们罹患与年龄相关疾病的风险也随之增加。事实上，数据显示，心脏病、癌症和神经退行性疾病的最大危险因素就是年龄，而阻止或逆转衰老的关键在于细胞重编程。“山中因子”（Yamanakafactors），即Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四种转录因子，通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞。因其发现者为山中伸弥而得名，山中伸弥也因“发现四个转录因子具有细胞重编程能力”被授予2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
索尔克生物研究所是基于山中因子的细胞重编程进行抗衰老研究。早在2016年，该研究所首次报告称，可以使用山中因子逆转患有过早衰老疾病小鼠的衰老迹象，并改善心脏和大脑中的组织功能。此外，他们还发现，即使在年幼小鼠身上，山中因子也可以加速肌肉再生。然而，山中因子对生理衰老野生型（WT，即自然衰老）小鼠的作用尚不清楚。
2022年3月7日，美国索尔克生物研究所和基因泰克公司等研究机构在Nature Aging上发表了题为“In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changesduring physiological aging in mice”的研究成果（图1），研究人员表示，他们可以将自然衰老小鼠的细胞部分重置到更加年轻的状态，从而安全有效地逆转它们的衰老进程。
图1 研究成果（图源：Nature Aging）
这项最新研究针对细胞部分编程对健康动物的影响，以确定此技术是否具有延缓衰老的作用，以及它是否会对健康带来不利影响。研究人员采用了自然衰老小鼠模型来评估山中因子诱导的系统性影响，测试健康动物衰老过程中细胞再生方法的变化。
研究人员设定了两组长期接受部分重编程的小鼠，第一组小鼠从15个月大到22个月大（大约相当于人类的50至70岁）期间接受定期剂量的山中因子；第二组小鼠从12个月大至22个月大（大约相当于人类的35至70岁）期间接受定期剂量的山中因子。另外还有一组小鼠，接受短期部分重编程处理，即在25个月大（大约相当于人类的80岁）时接受定期剂量的山中因子，为期仅1个月。
研究人员发现，山中因子的体内长期部分重编程疗法让小鼠的不同组织恢复活力，使得它们在许多方面类似于年轻小鼠。为了进一步探究部分重编程在不同组织器官中的分子效应，研究人员采用表观遗传学时钟分析了不同组别小鼠的不同器官，如脾、肝、皮肤、肾、肺和骨骼肌。研究结果显示（图2），与对照组相比，长期部分重编程小鼠的肾与皮肤器官细胞表观遗传学年龄显著降低，更接近于年轻小鼠的表观遗传学年龄。而在接受短期部分重编程小鼠的各器官中，却未观察到由山中因子诱导的表观遗传学年龄降低的现象。
图2 长期部分重编程小鼠与短期部分重编程小鼠的表观遗传学时钟分析（图源：Nature Aging）
转录组学分析显示（图3），长期部分重编程小鼠肾脏与皮肤器官的代谢组和转录组也发生明显的变化。进一步的分析表明这些差异主要集中于代谢、氧化磷酸化以及炎症反应与细胞衰老相关基因（SASP）的表达上，从而表现出一种年轻化的特征。这与表观遗传学时钟分析的结果是吻合的。
图3 长期部分重编程恢复代谢基因表达并减少炎症/衰老相关基因表达（图源：Nature Aging）
不仅如此，当小鼠的皮肤受损后，接受过山中因子处理的小鼠，其皮肤细胞有更强的增殖能力，并且几乎不会留下永久性疤痕。更重要的是，与对照组相比，接受山中因子治疗的小鼠没有出现血细胞改变或神经系统改变。此外，研究人员在任何一组小鼠中都未发现癌症（注：山中因子有可能导致细胞“变化过火”诱发癌症）。
总之，该研究表明部分重编程技术对自然衰老小鼠进行体内重编程，恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长了衰老模型小鼠寿命。更重要的是，该研究还证实了长期部分重编程在延缓衰老方面优于短期部分重编程，且未发现任何安全隐患。这种疗法还可为生物医学界提供一种新思路，即通过改善不同疾病情况下的细胞功能来恢复组织和机体健康，如神经退行性疾病等。
2021抗衰老研究新突破
在这短短的一年里，抗衰领域可谓风起云涌，不断出现令人瞩目的研究成果和行业变动，呈现出一片欣欣向荣之势。
1、INKT消除衰老细胞
作为抗衰研究领域的大热门，靶向清除衰老细胞的Senolytics技术在2021不负众望，凭借着抗衰效果惊人的恒定自然杀伤T细胞（INKT）在一众竞争对手中杀出重围。目前，最为成熟的Senolytics技术“D+Q”（达沙替尼+槲皮素药物联用），已经成功的将小鼠的最长寿命延长了近36%，并且顺利突入了人体临床二期试验。
2021年8月，数位医学权威在顶级科研期刊Cell子刊上宣布，他们对Senolytics技术做出了进一步的巨大革新，不但将现有抗衰功效提升了近100%，还在机理上消除了所有的副作用（图4）。研究人员发现，不论是自然衰老的小鼠，还是因为长期进行高脂肪饮食而早衰的小鼠，体内衰老细胞的增多，往往都伴随着一种名为INKT的细胞在数量和活性上大幅衰退。于是研究人员开发了一种基于脂质的分子，以激活INKT细胞清除衰老细胞。
图4 研究成果（图源：[2]）
研究结果显示，只需短短4天，被激活的INKT细胞就能把小鼠体内的衰老细胞几乎清除殆尽，使机体的血糖、胰岛素水平等代谢指标恢复至年轻水平，抗衰效果比常规senolytics药物高出近100%！即使面对患有特异性肺纤维化（一种与衰老相关的绝症）的小鼠，INKT细胞依然人狠话不多，再次在4天内就清空了小鼠肺部的衰老细胞，降低了肺部炎症，改善了肺部纤维化程度，将小鼠生存率提高约50%！
2、葡萄籽中发现益寿分子，有望延寿64.2%
今年是Senolytics领域加速发展的一年，除了前途一片光明的INKT细胞外，葡萄籽中也有新发现，其对漆黄素、达沙替尼＋槲皮素等Senolytics明星药物的统治地位造成了冲击。
2021年12月，来自中国科学院上海营养与健康研究所、汤臣倍健营养健康研究院、巴克衰老研究所以及梅奥诊所等多家全球顶级机构的专家团队宣布，在葡萄籽提取物中发现了堪称史上最强的天然衰老细胞清除剂—原花青素C1（PCC1）。研究成果发表在了顶级科研期刊Nature子刊上（图5）。
图5 研究成果（图源：[3]）
研究结果显示，这种天然的Senolytics药物可以高效清除衰老细胞，不仅能够改善衰老小鼠的相关分泌表型（SASP），还能大幅延长小鼠寿命（寿命中位数提高64.2%），即使从老年开始使用该药物，抗衰效果依旧强大。除了延寿外，PCC1还是抗癌先锋，与化疗药物碰撞出了火花。二者联用时，小鼠体内的肿瘤体积缩小了55.2%，生存期延长48.1%。
3、我国主流抗衰老商品：NMN和白藜芦醇
要说现在国内受众最多的抗衰老补剂，那毫无疑问是NMN（烟酰胺单核苷酸）和白藜芦醇。NMN具备抗衰老功效，主要是通过进入人体细胞后自动合成NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）来实现的，它是NAD+的前体。NAD+存在于人体每个细胞中，广泛参与能量合成、物质代谢、DNA修复等多种生理活动。白藜芦醇是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、保护心血管的作用。对于白藜芦醇这一物质的抗衰老作用，哈佛大学教授辛克莱尔用一句形象的话作了充分解释：“如果将蛋白SIRT1（一种长寿蛋白）视为汽车，NAD+是燃料，那么白藜芦醇就是油门踏板。”换言之，白藜芦醇对于有效加强NMN生物有效性有极大提升效果，没有它的NMN产品，吸收效果将是大打折扣。
对各位资深抗衰人士来说，各种补剂的优缺点自然是稔熟于心。比如，NMN的效果大家都知道，但鲜有人知晓NMN的最佳服用时间其实是每天中午，晚上吃等于白吃，早上吃不如不吃。
2021年2月，加拿大滑铁卢大学的两位数学家，用一套超尖端的计算机模型，精确地模拟并揭示了新陈代谢、衰老和生物钟之间错综复杂的关系，最终计算出了各种补剂的最佳服用时间。研究成果发表在了顶级科研期刊Cell子刊上（图6）。
图6 研究成果（图源：[4]）
研究结果显示，细胞中的NAD+代谢水平和SIRT1蛋白活性会在每天中午达到顶峰，如果抓准这个时机进行NAD+补充，吃下NMN和白藜芦醇，那么细胞对NAD+的利用率将会被最大化，年轻人体内SIRT1的最大活性将会变强36%，即使老年人也会相应得到14.2%的提升。
最近，互联网中涌现了很多抗衰老的热点话题，今年以来最重磅的消息，莫过于今年1月刚成立不到1年的硅谷公司AltosLabs宣布获得全球最大规模的30亿美元种子轮投资。该公司生来就是“反着来”，目标让人类返老回春，用5-10倍工资高薪集齐一堆明星科学家和企业家，让其在各自擅长的长生不老领域继续深耕，连痴迷太空探索的世界首富贝索斯也一掷千金。
由此可见，学界和投资界都对抗衰老表现出了巨大兴趣。虽然长生不老仍是相当遥远的梦想，但有一批聪明绝顶的科学家和财力雄厚的投资家们在孜孜不倦地推动着其迅速发展。对于未来，让我们抱有期待。
题图来源：新浪新闻，仅用于学术交流。
撰文|依然
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Browder KC, Reddy P, Yamamoto M, et al. In vivo partial reprogramming altersage-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nat Aging(2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00183-2
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doi:10.1016/j.medj.2021.04.014. Epub 2021 May 10. PMID: 34617070; PMCID:PMC8491998.
[3]Xu Q, Fu Q, Li Z, Liu H, et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity andincreases lifespan in mice. Nat Metab. 2021 Dec;3(12):1706-1726. doi:10.1038/s42255-021-00491-8. Epub 2021 Dec 6. PMID: 34873338; PMCID: PMC8688144.
[4]Sadria M, Layton AT. Aging affects circadian clock and metabolism and modulatestiming of medication. iScience. 2021 Mar 1;24(4):102245. doi:10.1016/j.isci.2021.102245. PMID: 33796837; PMCID: PMC7995490.
[5]时光派2021年度盘点｜今年最值得关注的抗衰老研究有哪些？
