结核病是由结核杆菌（图1）感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。1995年底世界卫生组织（WHO）将每年3月24日作为世界防治结核病日（World Tuberculosis Day），今年我国结核日的宣传主题是：“生命至上全民行动，共享健康，终结结核”。
图1 首次发现的细棒状结核杆菌
近日，根据斯坦福医学研究人员领导的一项研究，患有活动性结核感染的人其肺部的肉芽肿病变具有可以抑制身体对癌细胞或免疫反应的蛋白质。换言之，某些类型的癌症药物可以靶向这些免疫抑制蛋白，从而治疗结核病。该研究成果题为“The immunoregulatory landscape of human tuberculosis granulomas”发表在Nature Immunology上（图2）。
图2 研究成果（图源：Nature Immunology）
研究人员使用了一种称为飞行时间多路离子束成像（MIBI-TOF）的成像技术，标记了15名活动性结核病患者的肺和其他组织中的肉芽肿中免疫抑制蛋白的位置。结果发现，即使与癌症肿瘤相比也出现了一些非常明亮的信号点，这表明肉芽肿中普遍存在关键的免疫抑制蛋白。除此之外，研究人员发现了PD-L1和IDO1两种含量很高的蛋白质，它们通常存在于肿瘤组织中并可以抑制对癌症的免疫反应。
另外，研究人员发现，肉芽肿中一种称为巨噬细胞的免疫细胞会分泌高水平的PD-L1和IDO1，表明这些巨噬细胞可阻止另一种免疫T细胞被激活以抵抗感染。
最后，研究者确定了IDO1和PD-L1等蛋白质的表达与在肿瘤免疫中观察到的免疫逃避机制一致。研究人员也正在寻找参与这种免疫反应的分子途径，以更好地帮助根除结核菌。这对于开发以宿主为导向的免疫疗法和了解结核病免疫失败的免疫学基础具有重要意义。
当前结核病预防主流手段
据WHO《2021年全球结核病报告》估算，我国结核疾病负担排名第二（图3），结核病传染性强，潜伏感染人群（Latent Tuberculosis Infection，LTBI）约2亿。2015年WHO曾提出“终止结核病策略”，其目标是到2035年全球结核病发病率下降到10/10万以下，首次提出了要在高危人群中系统开展LTBI的检测和预防性干预，减少结核发病；并指出如果结核潜伏感染问题不解决，终止结核病目标不可能实现。
图3 2020年全球结核病发病率（图源：WHO官网）
自1921年以来，卡介苗疫苗（BCG）作为一级预防手段一直被广泛用于预防抗结核病疫苗，但卡介苗的广泛接种并不能有效阻止结核病情蔓延，其保护效果只能维持15年，且复种不能增强免疫效果。近几年，我国卡介苗批签发情况呈现递减趋势（表1）。
表1 我国历年卡介苗批签发情况（万人次）
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二级预防——肺结核的诊断是以细菌学实验室检查为主。结核病的筛查手段主要为结核菌素皮肤试验（TST）和γ干扰素释放试验分析技术（IGRA）。目前LTBI诊断缺乏金标准，因为没有检测技术可找到机体内的结核杆菌。
三级预防是联合用药，其针对LTBI的预防性治疗意义重大。联合用药对多药耐药菌株的产生具有预防作用，但易引起较多不良反应（表2），联合用药治疗需要坚持6个月以上，患者的临床依从性差。
表2 常用抗结核药物不良反应
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全球加速疫苗研发，中国率先推出诊断+微卡方案
由于卡介苗预防效果有限，联合用药也有诸多不良反应发生，因此全球正在加速研发新型结核疫苗，据WHO统计，截至2019年，全球一共有14种在研新型结核疫苗，按照技术工艺主要可分为基因工程疫苗、亚单位疫苗、活疫苗等。
表3 全球新型结核疫苗研发管线
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一、智飞生物一马当先
1. 微卡：首个针对LTBI人群的预防用生物制品
注射用母牛分枝杆菌（微卡）是首个针LTBI的预防性生物制品，是WHO在“结核病研究与发展战略划”中推荐的唯一免疫制剂，临床试验入组1万结合潜伏感染人群，研究持续近5年，于2021年6月获得国家药品注册证书，适用于15-65岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。
2. EC诊断试剂（宜卡）
智飞的EC诊断试剂于2013年5月份获得临床批件，于2017年完成III期安全性、有效性验证。2020年4月23日，获得NMPA的上市批准（图4）。用法为通过皮试反应，诊断结核杆菌感染。其检测结果不受卡介苗接种的影响，灵敏度、特异度优于TST检测，EC用法为皮内注射，无须抽血，操作方便，能够大规模推广使用。并且宜卡可与结核菌素皮肤试验联合使用，可进一步区分卡介苗接种的阳性结果。
图4 宜卡获批信息（图源：国家药品监督管理局官网）
作为“中国民营疫苗第一股”的智飞生物，除上述针对结核病的产品之外，目前在研产品还有皮内注射用卡介苗、卡介菌纯蛋白衍生物以及冻干重组结核疫苗（AEC/BC02），均处于临床I期阶段。
二、康希诺加强苗研发进展顺利
康希诺正在研发一款针对适用年龄为4-18岁的卡介苗初免人群的结核病加强疫苗（图5），该疫苗在Ia期临床试验中显示出良好的安全性与耐受性，目前正在加拿大进行Ib期临床试验，评价其安全性及其在血液及肺部刺激所产生的免疫应答。
图5 结核病加强疫苗在研状态（图源：康希诺官网）
三、北京福元医药
2021年12月8日，北京福元医药递交的富马酸贝达喹啉片上市申请获得批准，斩获该品种首仿+首家过评，之前国内仅西安杨森拥有富马酸贝达喹啉片生产批文，为其独家药品。富马酸贝达喹啉片原研来自比利时杨森公司的斯耐瑞（Sirturo），最早于2013年由美国FDA批准上市，是一种具有创新作用机制、治疗结核病的药物，能够抑制结核分枝杆菌ATP（5'-三磷酸腺苷）合成酶，而该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的。
四、中国医学科学院药物研究所
吡法齐明是由北京协和药厂和中国医学科学院药物研究所研发的是一种小分子药物，该药为中国化药一类。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗肺结核（图6）。
图6 吡法齐明在研阶段公示（图源：药物临床试验登记与信息公示平台）
结核病传染性强、耐药后治疗难度大，现有三级预防手段无法完全阻止结核蔓延，卡介苗对成人保护效力低，复种无效、预防性治疗停药后复发。智飞的EC检测灵敏度和特异度均优于TST检测、微卡是首个针对LTBI的预防+治疗性产品，有望成为同品类最优解。此外，康希诺的结核加强疫苗研发进展顺利，同样值得关注。
正值世界防治结核病日之际，我们看到多项新型结核疫苗、抗结核新药在研，针对结核病防治的政策也在不断加强、完善。而在国家集采常态化的背景下，更多耐药结核病药品或将纳入集采范围，减轻结核负担。也许，就像陈传兴先生所言：“病毒重新给我们另外一套译码系统，这套译码系统其实是开向未来的新的钥匙。”在人类与结核病抗争千年后的今天，我们离2035年终结结核病的目标又进了一步。
题图来源：Shutterstock，仅用于学术交流。
撰文|郭海君
排版|乔维钧
参考资料：
[1]https://medicalxpress.com/news/2022-03-cancer-drugs-tuberculosis.html
[2]McCaffrey, E.F., Donato, M., Keren, L. et al. The immunoregulatory landscape of human tuberculosisgranulomas. Nat Immunol 23, 318–329 (2022).
[3]2021年全球结核病报告
[4]医药行业结核病防控专题报告：EC+微卡或为结核防控提供更优解id=2877566&query=%7B%22keywords%22%3A%22%E7%BB%93%E6%A0%B8%E7%97%85%22%7D&index=0&pid=
[5]智飞生物：目前微卡产品已实现上海、北京、四川、浙江等21个省级单位的招标准入
[6]智飞生物冻干重组结核疫苗进入Ⅱa期临床试验
[7]智飞生物结核病一类新药宜卡上市填补国内诊断空白
[8]富马酸贝达喹啉片首仿上市申请获批！来自北京福元医药
[9]https://www.cansinotech.com.cn/html/1//156/159/index.html
