2022年3月9日，美国突破性生物科学和基因工程公司Colossal Biosciences（简称“Colossal”）宣布超额完成6000万美元A轮融资。此次融资由Thomas Tull和At One Ventures牵头，参投方包括Untamed Planet、Animoca Brands、Breyer Capital、Animal Capital、Paris Hilton、Bold Capital、First Light Capital Group、Boost VC、Jazz Ventures、Builders VC、Green Sands Equity、Draper Associates、Charles Hoskinson、Arch Ventures联合创始人Robert Nelsen等。本轮融资使Colossal总资金达到7500万美元。
Colossal于2021年2月4日在美国德克萨斯州达拉斯成立，这家初创公司基于生物科学和基因工程，致力于开发全新尖端技术，通过基因组学，推进灭绝物种保护和人类健康领域的发展。Colossal由“当代基因组学教父”George Church、新兴技术和软件企业家Ben Lamm和一众知名遗传学家共同创立（图1）。
图1 Colossal科学家团队成员（图源：Colossal官网）
Colossal是第一家将CRISPR技术应用于恢复灭绝物种的公司，为灭绝物种的恢复、极度濒危物种的保护以及地球生态系统的重建创造了颠覆性技术。Colossal正在承担将地球恢复到健康状态的责任，同时还通过尖端科学技术解决未来经济和人类生存的需求（图2）。
图2 Colossal宗旨（图源：Colossal官网）
灵魂人物George Church，有何特殊
作为世界顶级遗传学家，George Church（图3）（简称“Church”）在1980年代首创基因组测序方法，是人类基因组计划的创始人之一，也是哈佛和麻省理工学院的教授。目前，Church在哈佛大学韦斯生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering，WYSS）领导合成生物学工作，专注于合成基因组。Church在科学领域的成功离不开他的远见创新，当其他人使用基因编辑工具CRISPR一次解决一个或两个基因导致的疾病时，他却开始思考基于多基因编辑的异种移植，比如编辑猪胚胎，从而为人类移植创造可用的器官。
Church认为：“在不远的将来，几乎所有事情都会因为基因编辑而变得更好。当你有医疗问题时，医生将根据你的DNA模式定制治疗；当你给车加油时，不用担心世界上日益减少的原油供应，因为燃料将来自经过基因改造以生产生物燃料的微生物；当你参观动物园时，你将可以带孩子去看猛犸象展览，因为这些动物将不再灭绝。”
图3 George Church（图源：Craig Barritt / Getty Images）
自2017年以来，复活长毛猛犸象（图4）一直是Church的目标。这个目标的部分灵感来自俄罗斯科学家“将野牛带到西伯利亚以减缓气候变化”的奇妙想法。数千年前，当猛犸象和其他大型食草动物从西伯利亚消失时，当地的草原也消失了，取而代之的是森林的形成，然而森林却加速了永久冻土的融化。在寒冷的冬天，积雪起到增加草原地面温度的作用，但由于动物在雪面的行走，破坏雪面，使热量散发，土壤冷却。然而对比草原，冬天森林中的地面裸露面积大，深色的树皮也能吸收更多热量。西伯利亚的动物可以通过吃树来帮助草原恢复，但它们不能扮演猛犸象这种巨兽角色。
图4 长毛猛犸象（图源：Colossal官网）
科学家计算，到2300年，大约2600亿至3000亿公吨的碳可能会从永久冻土融化中释放出来，从而加剧极端天气和气候变化引起的问题。如果猛犸象没有灭绝，它会破坏更多雪面，消灭更多树木，恢复能够反射更多太阳暖光的草原，并消除绝缘的积雪和森林，从而降低土壤温度。这意味着两极地面将保持冰冻状态，而不是释放其目前储存的二氧化碳和甲烷温室气体。
成立仅一年的初创公司，缘何吸引投资者
Colossal从George Church研究项目中衍生而来，其与Church实验室签订了赞助复活长毛猛犸象研究协议。但对于对Colossal感兴趣的投资者来说，复活猛犸象可能并不是其主要关注点。
Colossal创始人兼CEO Ben Lamm表示：“Colossal通过使用尖端的遗传工具，扭转地球生态系统退化的下降趋势和生物多样性的持续丧失，从而使物种保护成为现实。我们把这个项目命名为‘启明星’项目，该项目旨在2027年之前使用革命性的基因编辑技术CRISPR，让猛犸象从灭绝中恢复过来。我们的目标并不仅仅是重现猛犸象，而是重新野化猛犸象。如果我们能够通过‘基因拯救’重现近期死亡生物，那么我们就能够拥有阻止物种灭绝的工具。”
可以把Colossal的设想与美国“阿波罗计划”类比，在“阿波罗计划”实施的过程中，创造了一系列开创性技术，比如GPS、互联网和半导体等。“阿波罗计划”的商业价值实现较为困难，但是其衍生出的技术专利却可以高度货币化，获得巨额利润。简而言之，这个庞大的项目更像是一个开发大量知识产权的孵化器。
图5 创始人Ben Lamm（左）和George Church（右）（图源：Colossal官网）
Ben Lamm指出：“Colossal在推进猛犸象项目的过程中会面临各种科学难题，而在解决这些难题时恰恰会迸发出新的创新点。诸如人造子宫、干细胞、胚胎学、CRISPR技术衍生和计算生物学等。仔细观察SpaceX、Blue Origin和Virgin，我91岁的祖母就知道他们把人送去了太空。几十年来，United Launch Alliance（ULA）和其他人一直在发射火箭并将卫星送上去，但是没人在意。这些公司在吸引公众方面做得很好，但伟大想法的实践没那么容易。”
Colossal的首席投资者Thomas Tull表示：“猛犸象的业务目标是开发对人类医疗保健有更大应用价值的技术，在有远见的遗传学家George Church的领导下，Colossal拥有最优秀的人才，他们专注于开发有望对科学和生物技术产生重大影响的突破性工具，从根除疾病到开发新药、CRISPR、DNA测序甚至解决繁殖方面的挑战。像Colossal这样的公司对我们的未来至关重要，我很高兴能够继续支持他们独特的工作。”
伟大的想法总会吸引公众，不禁让人想起Elon Musk将人类送往火星的计划。Colossal的观点在大众看来充满争议，而正是争议下的知识产权安抚了投资者躁动的心。
Colossal的“启明星”项目进展几何？
“基因拯救”是增加濒危种群遗传多样性的过程，可以通过基因编辑来实现，或者在某些情况下，克隆新个体以创建更广泛的基因库（前提是克隆和现有动物具有足够不同的基因）。有证据表明这是可行的：2021年2月，一只名叫伊丽莎白·安的黑脚雪貂成为第一个原产于北美的克隆濒危物种（图6）。这只雪貂是从1988年收集的冷冻组织样本中的DNA中克隆出来的。
图6 伊丽莎白·安（图源：Fox News）
Colossal要想实现目标，需要确保有足够的动物来完成猛犸象曾经做过的工作。否则，研究出的杂交种可能会成为一种“生态僵尸”，只能无意义地参与生态系统。因此，近期灭绝或濒临灭绝的动物是Colossal的最优选择。这类动物能够反弹到足够大的数量，且在生态系统中发挥独特功能，可以有效地完成Colossal的工作目标。经过多重考虑，Colossal最终选择了与猛犸象拥有共同祖先的亚洲象，并在猛犸象与亚洲象之间建立杂交种。
理论上认为，通过应用基因编辑和繁殖技术，可重现灭绝生物，而重现灭绝生物的第一个关键部分是拥有相关生物的完整基因组。Colossal确实拥有猛犸象的基因组（图7），而且这些基因组仍保存着完好无损的DNA。然而，这虽然是一个好的开始，但只不过是拿到了一本“说明书”而已。
2017年，Church在哈佛大学的实验室报告中表示，他们设法将45个基因添加到亚洲象的基因组中，以试图重建猛犸象。由于亚洲象濒临灭绝，Colossal计划在人造子宫中培育猛犸象。但到目前为止，几乎没有别的科学进展可以报告。Ben Lamm表示：“大部分科学问题已经解决，我们的目标是在四到六年内拥有第一只。我们认为这是一个激进的目标，但根据我们目前的成果来看，这是可行的。”
图7 猛犸象标本（图源：Colossal官网）
据悉，“复活”猛犸象总共分五步：
1、 从俄罗斯西伯利亚取得冰封长毛象的DNA；
2、 利用CRISPR基因编辑技术，将它们融合到近亲亚洲象的基因组中；
3、 将它们植入已经移除遗传物质的亚洲象卵子中；
4、 刺激卵子发育成混种胚胎；
5、 放进人工子宫进行培育。
然而，第1步得益于科学家发现的保存完好的猛犸象细胞，可以作为核移植的供体细胞，已经算是完成了。而到了第2步，则需要克服异种克隆和克隆效率的问题，尽管猛犸象与亚洲象DNA的相似度达到了93%，但是异种克隆能否完成也还有待检验。而且，亚洲象已经被世界自然保护联盟红色名录列为濒危，总体数量不多，加之生殖间隔长达4~6年，要获得足够多的受体卵母细胞有一定的困难。此外，走到第3步的时候，还要考虑亚洲象与猛犸象之间基因序列的差异，会不会导致胎儿被母体排斥的问题[1]。
题图来源：Venture Beat，仅用于学术交流。
撰文|文竞择
排版|木子久
参考资料：
[1]基因编辑技术有望使猛犸象基因编辑技术有望使猛犸象“复活”。
