TNF-α是目前市场价值较高的生物药靶点之一，相关的原研生物药近十年来的销售总额持续增长，尤其是TNF-α抑制剂在风湿类疾病治疗中的重要作用。但是一些副作用也使得此类药物的临床应用受到限制。国内外的科研人员探索TNF抑制剂炎性关节疾病精准治疗的脚步也从未停止，一直在研究TNF-α及其抑制剂的相关机制，以求“靶握精准”，找到更佳的治疗策略。
何为TNF-α？
TNF-α即肿瘤坏死因子，也被称作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配体。它是一种多效细胞分子，在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。 TNF-α由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4 +T细胞NK细胞分泌。许多转化细胞系分泌TNF-α。TNF-α属于促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。
TNF-α存在两种生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）。在许多病理状态下产生增多，包括败血症、恶性肿瘤、心脏衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由肿瘤相关微环境中的恶性细胞和免疫细胞产生，其作为内源性肿瘤启动子，通过产生炎症生态环境来促进恶性疾病的进展。
TNF-α对各种肿瘤细胞有细胞毒性，是介导细菌感染的免疫应答的一个重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、风湿性关节炎、炎症和糖尿病也扮演了重要的角色。
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TNF-α的作用机制及生理功能
TNF-α在炎症级联反应的上游启动阶段，是Th1信号通路关键的细胞因子，可以诱导胶质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间粘附分子（ICAM-1），促使活化的中性粒细胞和T细胞由表皮向真皮迁移。TNF-α也参与Th17信号通路，与树突状细胞和组织细胞相互作用产生IL-12和IL-23；IL-23参与初始T细胞分化成Th17细胞的过程，随后Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上调的Th22细胞增加了IL-22和TNF-α分泌，导致IL-22刺激角质形成细胞的增殖。
TNF-α的生物学功能多种多样，作用机制也比较复杂，一方面对某些类型的感染具有抵抗力，另一方面会导致病理并发症，这可能与激活的各种信号通路有关。TNF-α可通过激活中性粒细胞和血小板、增强巨噬细胞/NK细胞的杀伤能力以及刺激免疫系统来增强感染抵抗力，还可在多种自身免疫性疾病中发挥病理作用，如移植物抗宿主排斥反应和类风湿性关节炎。TNF-α具有抗恶性细胞毒性，在动物模型中与干扰素联合使用，可治愈侵袭性非免疫原肿瘤。TNF-α还参与生理性睡眠调节。服用外源性TNF-α可诱导睡眠增加。
TNF-α与跨膜TNFR相互作用，通过独特而复杂的信号通路控制细胞生存或诱导细胞凋亡。TNF-α介导激活TNFR1调节多种过程通过细胞凋亡决定细胞命运。通过NF-κB信号途径激活TNFR2会起到细胞保护重要作用。所有有核细胞都表达TNF受体。
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TNF-α相关研究
促炎和抗炎细胞因子能调控免疫系统的功能，比如增强TNF-α合成，与关节炎或炎症性肠道疾病发展有关，因此TNF-α成为重要的药物靶点。抗TNF-α治疗在关节炎、银屑病、炎症性肠病和其他一些炎症性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是，TNF-α是人体正常的免疫分子之一。因此，未来的研究可能会开发出一种保护细胞免疫系统但选择性阻断TNF-α作用的药物组合，以便在长期内克服抗TNF-α治疗的副作用。
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TNF-α细胞因子靶向多种类型的细胞，具有多种生物学功能，一直是生命科学研究领域重要的细胞因子之一。为了方便大家更好、更直观的了解TNF-α，我们义翘神州特制作了一个短视频，对TNF-α的生物学功能、信号通路及相关科研试剂进行介绍，欢迎大家扫码进行预约。
排版|露娜
参考资料：
1. TNF-α in the cardiovascular system from physiology to therapy.
2. Targeting TNF-α receptors for neurotherapeutics.
3. Anti-TNF-α theraples: the next generation.
4.TNFa and the TNF Receptor Superfamily Structure-Function Relationship.
