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想象一下，如果随意享受甜甜圈、奶油蛋糕、奶茶……想怎么吃就怎么吃，却不用担心爆痘、发胖、生病……是不是美滋滋！现在，这并不是幻想，也不是痴人说梦，因为在一些格陵兰人上，他们真的可以做到随意吃糖了。
2021年12月13日，来自丹麦哥本哈根大学生物学系的教授研究团队在Gastroenterology发表了题为“Loss of sucrase-isomaltase function increases acetate levels and improves metabolic health in Greenlandic cohorts”的研究性论文，在格陵兰人身上发现了一种奇特的遗传变异，这种遗传变异的携带者具有所谓的蔗糖酶——异麦芽糖酶缺乏症，这意味着它们在肠道中有一种特殊的糖代谢方式，让他们吃糖变得十分健康。该研究使得蔗糖酶-异麦芽糖酶成了改善代谢健康的潜在药物靶标。
图片来源：Gastroenterology
研究背景
在北极人群中，蔗糖酶-异麦芽糖酶c.273_274delAG功能丧失变体很常见，会导致先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症，即无法分解和吸收蔗糖和异麦芽糖。当引入膳食蔗糖时，患有这种疾病的儿童会出现胃肠道症状。本研究详细描述了蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症成人的健康状况。
研究内容
格陵兰人呈现c.273_274delAG高变异
研究者分析了成年格陵兰人的数据，队列I包括居住在格陵兰的格陵兰人，来自1999-2001年（N = 1,401）和2005-2010（N = 3,115）的人口调查以及 B99 调查中收集的居住在丹麦的格陵兰人（N = 547）；队列II是2013年格陵兰人的人口样本收集（N = 1,629）。
分析结果表明，队列I是和队列II中蔗糖酶-异麦芽糖酶c.273_274delAG变异（以下称为变异携带者）的频率分别为14.2% 和14.1%，纯合子携带者的数量分别为99和34。研究者估计队列I中因纽特人祖先特异性等位基因频率为20.0%。此外，使用公开可用的数据集评估了全世界人群中变异的频率，发现它在非北极人群中接近于零，除了西伯利亚人。
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人体测量学和代谢特征
研究者在变异携带者的成年格陵兰人上，发现其具有较低的体重、体重指数（BMI）、脂肪百分比、胆固醇水平，并且通常更健康。更令人惊讶的是，他们的腹部脂肪较少，可能更容易获得六块腹肌。
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代谢健康的其他标志物
为了进一步了解该变体的影响，研究者通过核磁共振（NMR）光谱检测了循环代谢标志物。有趣的是，观察到纯合子人群中循环乙酸的水平明显较高，糖酵解标志物、酮体或氨基酸没有显著差异。同时，该变体对高密度脂蛋白代谢的影响最大，具有显著更高浓度的高密度脂蛋白颗粒，以及这些颗粒中游离胆固醇、胆固醇酯、总胆固醇、总脂质和磷脂的含量显著更高。
在队列II中的核磁共振检测中，还评估了血清中的脂肪酸组成。研究者在纯合子携带者中，发现相对于脂肪酸的总量，单不饱和脂肪酸，总omega-6脂肪酸和亚油酸的水平显著更高，多不饱和脂肪酸水平较低。为了进行比较，评估了队列I中红细胞膜中的脂肪酸组成，并在纯合携带者中验证了更高的omega-6脂肪酸和亚油酸水平，油酸水平显著降低。
胃肠道和心血管健康
在来自队列I的问卷数据中，研究者观察到变异携带者与胃肠道症状和整体健康都没有显著关联。关于心血管疾病事件，队列I的登记数据表明纯合子携带者患缺血性心脏病和心力衰竭的风险较低，然而，这种风险降低在统计学上并不显著。
膳食构成
在队列I中，纯合子携带者的每日蔗糖摄入量显著偏低，而蛋白质、脂肪（特定的脂肪类别单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸）、或碳水化合物（纤维、全谷物、精制谷物和水果）的摄入量没有显著差异，每日总能量摄入量没有差异。
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介导c.273_274delAG与代谢健康之间的因素
在队列I中发现纯合子变异携带者蔗糖摄入量较低，是否可以解释其更健康的代谢表型？接下来，研究者调整了纯合子携带者的蔗糖摄入量后，发现纯合子携带者的人体测量特征和代谢特征仍然存在。
在队列II中，研究者检测了血清醋酸盐水平是否可能介导这些关联，并发现当调整醋酸盐水平时，BMI、体重和碱性磷酸酶的相关性减弱，表明血清醋酸盐可能介导这些相关性。
对此，哥本哈根大学代谢研究中心助理教授、该研究的第一作者Mette K. Andersen解释说：「这提示肠道细菌将糖分转化为一种叫做醋酸盐的短链脂肪酸，在之前的研究中，它已被证明可以降低食欲、增加新陈代谢和增强免疫系统，这很可能就是这里的作用机制」。
蔗糖酶-异麦芽糖酶敲除小鼠的表征
除了以上格陵兰人的健康数据之外，研究人员为了探索遗传变异对肠道的影响，构建了蔗糖酶-异麦芽糖酶敲除小鼠（Sis-KO），并进行饮食实验。
Sis-KO 和野生型（Sis-WT）小鼠分为选择饮食组——可以随意享用高脂肪12.6%蔗糖饮食（HFS）、低脂肪 17% 蔗糖饮食（17S）和低脂无蔗糖（NS）饮食，以及高脂肪无蔗糖（HFNS）组，饮食时间为8周。在饮食选择组中，Sis-KO 和 Sis-WT 小鼠的总卡路里摄入量没有差异，但饮食的选择略有不同，Sis-KO小鼠低脂肪17%蔗糖饮食摄入较少，低脂无蔗糖饮食摄入量更高。虽然热量摄入相似，Sis-KO的体重和体脂百分比增加显著较低，但与Sis-WT小鼠相比，瘦体重增加相似。
为了进一步探索表型背后的机制，Sis-KO和Sis-WT小鼠在禁食12小时后被灌胃3g/kg 蔗糖。在灌胃后4和6小时，Sis-KO小鼠的血浆醋酸盐水平比Sis-WT小鼠高出好几倍。一项单独的灌胃实验表明，Sis-KO小鼠在120分钟的蔗糖耐受性测试中糖摄入量较少，血浆葡萄糖水平较低。这一实验结果表明，随着异麦芽糖酶（sucrase-isomaltase，SI）功能的丧失，蔗糖吸收减少，血糖水平显著降低。
此外，研究人员还发现，与SI功能丧失相关的更健康的代谢表征依赖于饮食中蔗糖的存在，因为HFNS饮食的Sis-KO小鼠显示出与Sis-WT小鼠相似的身体组成。
因此，研究人员假设促进代谢健康的作用是通过增加未消化的碳水化合物（尤其是蔗糖和异麦芽糖）的结肠细菌发酵来调节的，这些未消化的碳水化合物由于 SI 功能的丧失而逃避了小肠的消化。
这些碳水化合物的细菌发酵增加，也可以为在SI功能丧失的人类中观察到的短链脂肪酸（SCFA）醋酸酯循环水平显著升高的现象做出解释。蔗糖灌胃后Sis-KO小鼠血浆乙酸盐水平显著升高，也为这一假设提供了强有力的支持。
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总结
本研究发现格陵兰人的蔗糖酶-异麦芽糖酶c.273_274delAG变异，使得他们吸收糖分的方式与其他人不同，吃糖对这些人来说是十分健康的。
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格陵兰人中之所以出现这种广泛的遗传变异，是由于数千年来他们的饮食结构与世界其他地区的饮食不同。本文的通讯作者Anders Albrechtsen说，「这可能是因为格陵兰人的饮食中没有摄入太多糖分。大多数情况下，他们吃鱼、鲸鱼、海豹、驯鹿肉和脂肪，这些饮食中的糖含量很低，这使得遗传变异频繁发生，因为从不需要在血液中快速吸收糖分」。
虽然这种变异对成年格陵兰人有明显的健康益处，但对他们的孩子来说却是个问题。哥本哈根大学基础代谢研究基金会中心教授Torben Hansen说，「携带这种变异的小孩子，由于需要不同类型的糖吸收，这种变异对他们是不利的，食用糖会使孩子腹泻、腹痛和腹胀。我们猜测随着年龄增长，他们的肠道细菌会逐渐习惯糖，并了解如何将其转化为能量」。
目前，该团队希望这个研究结果可以为开发治疗心血管疾病和肥胖症的新药奠定基础。「遗传变异提供了更好的血液脂肪平衡，从而降低了体重，减少了心血管疾病。如果能开发出一种抑制蔗糖酶-异麦芽糖酶基因的药物，那么原则上，我们所有人都可能拥有同样强大的健康状况」，Torben Hansen总结道。
参考资料：
