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导读
当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）仍然是世界范围内死亡的主要原因之一。最新的一些研究也表明，除了生活方式，我们生活环境对其影响也是不可忽略的，尤其是在过去的几十年里，我们所处的化学环境发生了巨大的变化。比如说，最近大规模的人体研究表明，暴露于内分泌干扰物（EDCs）相关的化学物质，如塑料，能够显著增加患心血管疾病的风险。
塑料是现代生活的一部分，由于塑料成本低、品种多，塑料已成为现代生活的重要组成部分，但塑料污染也带来了一个重大的环境和健康问题。事实上，接触与塑料有关的化学物质，如碱性化学物质双酚A和邻苯二甲酸酯增塑剂，会显著增加人类心血管疾病的风险。然而，究竟是什么潜在机制导致了这一现象仍是一个谜。
同时，作为一种广泛使用的增塑剂，邻苯二甲酸二环己酯（DCHP），最近被美国环境保护局提议作为威胁人类健康的高风险物质，其可作为孕烷X受体（PXR）的有效激动剂来调节肝脏和肠道外生物代谢的酶和转运体的表达增加。但是关于 DCHP 对人类具体的不利影响，目前所知甚少。
近日，加州大学河滨分校的研究团队在Environmental Health Perspectives杂志发表了题为Effects of Dicyclohexyl Phthalate Exposure on PXR Activation and Lipid Homeostasis in Mice的研究性文章，他们的研究发现DCHP能够显著提升血浆胆固醇水平，而后者则是与人类心血管疾病风险增加相关，因此而建立了DCHP与心血管疾病之间的联系。
图片来源：Environ. Health. Persp
主要研究内容
「评估常用邻苯二甲酸酯作为 PXR 的激动剂」
首先，研究人员对一系列常用的邻苯二甲酸酯增塑剂进行了测试，以评估他们对PXR的激活，结果发现DCHP能够显著激活PXR。此外，剂量-反应分析表明，DCHP能够同时激活hPXR（人源）和mPXR（鼠源）。
图片来源：Environ. Health. Persp
「DCHP对小鼠血浆脂质水平的影响」
为了研究DCHP暴露是否也会影响体内血浆脂质水平，他们给予小鼠注射DCHP。结果发现，DCHP短期暴露对体重或主要器官重量没有影响；但与对照组小鼠相比，DCHP 的血浆总胆固醇水平显著升高，但甘油三酯水平相似。同时进行脂蛋白组分分析显示，DCHP处理的小鼠动脉粥样硬化发生率显著升高。
图片来源：Environ. Health. Persp
「组织特异性PXR对DCHP诱发高脂血症的作用」
前期的研究发现，PXR在异种或脂质代谢中存在组织特异性作用。因此，他们接下来将研究的组织具体到肠道PXR信号在DCHP诱导的高脂血症中的影响。实验结果表明，小肠PXR的缺乏消除了DCHP暴露对血浆胆固醇水平的影响，证实了PXR的组织特异性作用。
图片来源：Environ. Health. Persp
「DCHP介导的PXR活化对体内和体外胆固醇吸收的影响」
接下来，他们评估了DCHP暴露对调节肠道介导脂质稳态基因的表达，结果发现关键的脂肪生成基因、必需胆固醇转运蛋白NPC1L1和MTP的表达显著升高，而这种升高在肠道特异性缺失PXR的小鼠中却不存在。
随后他们进行了ChIP实验进行检测，结果表明，DCHP暴露导致PXR招募到包含 NPC1L1和MTP启动子区域的响应元件。总的来说，DCHP暴露导致小鼠近端肠道胆固醇摄取显著增加，进而导致血浆中的胆固醇显著升高。
图片来源：Environ. Health. Persp
「探讨 DCHP 暴露对血浆神经酰胺水平的影响」
除了血脂谱，最近的研究还发现了心血管疾病的新型预测因子，如循环神经酰胺。因此他们利用靶向脂质组学分析技术对各种神经酰胺进行了检测。有趣的是，他们发现暴露于DCHP能够导致两种主要神经酰胺C16：0和C24：0在血浆中的水平升高。同时DCHP介导的PXR激活也导致了GBA1和神经氨酸酶基因在肠道中的更高表达。
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「DCHP对PXR人源化小鼠血脂和神经酰胺水平的影响」
最后，他们评估了DCHP对PXR人源化小鼠血脂和神经酰胺水平的影响。结果发现，暴露于DCHP后，PXR靶基因CYP3A11和MDR1a以及关键的脂肪生成基因NPC1L1和MTP在人源化小鼠（huPXR）的肠道内表达增加。
DCHP的处理也导致huPXR小鼠有更高的血浆总胆固醇水平。脂蛋白组分分析显示DCHP处理导致huPXR小鼠动脉粥样硬化性VLDL和LDL胆固醇水平显著升高，但HDL胆固醇水平无显著变化。
图片来源：Environ. Health. Persp
此外，脂质组学分析测定小鼠体内神经酰胺种类的结果显示，在huPXR小鼠中，暴露于 DCHP也导致更高C16：0 和C24：0的神经酰胺水平。对huPXR小鼠肠内神经酰胺合成相关基因进行检测发现，DCHP处理刺激了GBA1的表达，而GBA1能够调控神经酰胺的合成。蛋白水平的检测也证实了DCHP的暴露导致huPXR小鼠肠道GBA1和MTP水平升高。
图片来源：Environ. Health. Persp
结语
邻苯二甲酸酯作为增塑剂，常被添加到塑料制品中用于增强弹性、透明度、使其更为柔韧耐用。它非常普遍，几乎无处不在，在食品包装、洗涤剂、洗发水、化妆品、香水、服装等消费品中都存在。
在本研究中，研究人员探讨了一种广泛使用的邻苯二甲酸酯——DCHP（核受体PXR的强效激动剂）对心血管疾病的影响。结果发现其能够显著升高血浆的胆固醇水平，DCHP介导的PXR激活还可以影响肠道中几个关键的脂肪生成和神经酰胺合成相关基因的表达。
据了解，该研究也是首次证明了DCHP暴露对体内血脂和神经酰胺水平的影响。这些发现表明，PXR可能在介导某些邻苯二甲酸盐对人类心血管健康的不良影响中发挥重要作用，也为解释暴露于某些内分泌干扰物相关的化学物质如何增加人类心血管疾病风险提供了新的机制见解。
本研究通讯作者，加州大学河滨分校医学院的教授Changcheng Zhou说：「我们发现邻苯二甲酸二环己酯（DCHP）与一种名为孕烷 X 受体（PXR）有很强的结合。DCHP 在肠道中通过激活PXR，进而诱导胆固醇吸收和运输所需的关键蛋白的表达，并最终诱发高胆固醇。我们的研究结果为塑料相关化学品对高胆固醇或血脂异常以及对心血管疾病风险的影响提供了新的见解和认识。」
「写在最后」
邻苯二甲酸酯的危害如此之大，那我们如何才能尽可能减少接触邻苯二甲酸酯呢？学术君整理了一些在生活中可以随手做到的小事，供大家参考：
1. 尽可能不用塑料制品来盛放食物，特别是用于加热食品，而用玻璃、不锈钢或陶瓷等容器。
2. 尽量使用没有添加香味的乳液、洗衣粉、空气清新剂等个人护理用品或清洁用品。因为邻苯二甲酸酯常被添加到洗发水、肥皂、化妆品等用品中，来延长香味的持续时间。
3. 多在家做饭，购买新鲜或冷冻的水果和蔬菜，少吃加工食品和外卖，可以减少我们接触到的有害化学物质。
参考资料：
[1]Sui,et al. Effects of Dicyclohexyl Phthalate Exposure on PXR Activation and Lipid Homeostasis in Mice. Environmental Health Perspectives. 2021.
[2]Kliewer SA. 2005. Cholesterol detoxification by the nuclear pregnane X receptor.Proc Natl Acad Sci USA 102(8):2675–2676.
[3]Ahbab MA, Güven C, Koçkaya EA, Barlas N. 2017. Comparative developmental toxicity evaluation of di-n-hexyl phthalate and dicyclohexyl phthalate in rats. Toxicol Ind Health 33(9):696–716.
