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1957 年，John C. Kendrew 和 Max F. Perutz 通过 X 射线晶体学确定了第一个蛋白质结构。不久之后，Christian B. Anfinsen Jr. 提出蛋白质的结构在热力学上是稳定的，似乎可以根据蛋白质的氨基酸序列来预测蛋白质的三维结构。
然而，蛋白质的结构复杂性远超人们的想象。依据中心法则，蛋白质主要是由 DNA 转录成 RNA，再翻译成肽链后组装而来，一个蛋白质分子是由一条或几条多肽链组成，多肽链则折叠成特有的形状。同时，蛋白质分子的专一形状是由4个层次的结构决定的，包括一级、二级、三级和四级结构，前一级结构决定后一级结构。
其中多肽链的氨基酸序列是一级结构，一级结构中的部分肽链卷曲或折叠产生二级结构。二级结构经过一系列的构象改变形成三维结构即三级结构，一般为球状或纤维状。三级结构有特定的结构域，形成结合位点或调节位点，可以结合特定结构的物质，行使特定的功能。两条或两条以上的多肽链组成的蛋白质，可以形成四级结构。
图 | 蛋白质 3D 结构（来源：Nat Commun）
而近年来，随着冷冻电子显微镜技术的发展，可以在没有结晶样本的条件下观察蛋白质结构，使得蛋白质结构研究有所进展。不过，冷冻电镜是非常昂贵的设备，只有极少数的实验室才有条件配备，对于广大科研工作者非常不友好。因此，生命科学界亟需新的方法解决蛋白质折叠问题。
在过去 25 年中，国际蛋白质结构预测大赛（CASP）一直关注这个领域的进展，试图寻找能够完美解决蛋白质折叠问题的计算机模型。直到第 14 届大赛 CASP14 大赛成功举办，DeepMind 旗下的 AlphaFold 系统在蛋白质结构预测方面表现出了无与伦比的准确性。
该比赛的评价方式是将参赛者提供的解决方案与“黄金试验标准”进行对比，用 GDT 评分衡量准确性，范围为 0-100，GDT 分数在 90 分左右，即可视为对人类实验方法具备竞争力。而 DeepMind 旗下的 AlphaFold 系统总分竟然达到了 92.4，和实验的误差在 1.6，即使是在最难的没有同源模板的蛋白质上面，这个分数也达到了了恐怖的 87.0 。
同时，AlphaFold 的神经网络能在几分钟内预测出一个典型蛋白质的结构，还能预测较大蛋白质（比如一个含有 2180 个氨基酸、无同源结构的蛋白质）的结构。该模型能根据每个氨基酸对其预测可靠性进行精确预估，方便研究人员使用其预测结果。
图 | 研究人员使用 RoseTTAFold 预测的人类白细胞介素 12 与其受体结合的 3D 视图（来源：UW Medicine Institute for Protein Design）
不仅如此，RoseTTAFold 所需的计算耗能与计算时间均比 AlphaFold2 还要低：仅用一台游戏计算机，在短短十分钟内就可以可靠地计算出蛋白质结构。更值得注意的是，RoseTTAFold 的代码和服务器完全免费提供给科学界！
同样在今年 7 月份，DeepMind 创始人兼首席执行官 Demis Hassabis 也在 Nature 杂志上分享了AlphaFold的开源代码，并发表了系统的完整方法论，详尽细致说明 AlphaFold 是如何做到精确预测蛋白质3D结构的。也就是说，这款强大蛋白质结构预测模型已经是完全免费的。
至此，两种强大的基于人工智能的蛋白质结构预测模型全部免费开放，科研工作者可以随时利用这两款模型获取蛋白质的空间结构，而无需对蛋白质进行结晶或使用昂贵的冷冻电镜进行研究。
在同步配发的评论文章里，Science 杂志的主编 Holden Thorp 对此表示，“首先，它解决了困扰生命科学近 50 年的蛋白质折叠问题，好比物理学中的引力波，科学家们数十年如一日，坚持不懈最终才攻克这一难题；其次，这一技术改变了未来结构生物学的规则，就像冷冻电镜那样，加速生命科学的发展；此外，完全免费意味着它是真正适合所有人的蛋白质预测模型。”
关键词：
Science
