“马什么梅？什么冬梅？马冬什么？”电影中令人啼笑皆非的场景是现实生活的真是写照，诸如此类的老年痴呆表现极大的影响了老年人群的生活质量，而且还会给家庭带来沉重的负担。老龄化日益加剧之际，老年痴呆这一群体需要予以重点关注。
老年痴呆，学名阿尔兹海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种神经退行性疾病，老年痴呆发病与β淀粉样蛋白和tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经元损伤、异常免疫应答引起的炎症和基因突变等有关。目前已经有不同治疗途径的药物被研发出来，并进行临床治疗探索。早先批准的有胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，除此之外，天然小分子化合物和辅助治疗药物对AD也有一定疗效。但临床研究表明，靶向Aβ的药物疗效欠佳，而针对tau蛋白的疾病缓和疗法仍处于起步阶段，还需接受更长期的临床考验。
2021年12月6日，美国克利夫兰医学中心程飞雄博士研究团队在《Nature Aging》上发表了题为“Endophenotype-basedin silico network medicine discovery combined with insurance record data miningidentifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease” 的研究论文。研究人员发现西地那非（Sildenafil）可大幅降低阿尔茨海默病发病风险，或可成为治疗阿尔茨海默病的候选药物。
西地那非，江湖人称“伟哥”，主要治疗男性勃起功能障碍。“伟哥”当初可是差点被“扼杀”了，其最早是作为肺动脉高压药物进行研究，然而因为疗效不佳，辉瑞公司准备将其销毁，然而这时候发现其对男性性功能障碍有较好的治疗效果，由此被保留下来，最终上市销售才有了今天的江湖地位。程飞雄团队的新发现可以说是进一步提升了西地那非江湖地位。
先前研究发现Aβ和tau蛋白相互作用比其各自单独作用对阿尔茨海默病的影响更大。研究人员利用自主开发的基于疾病内表型模块的计算机网络医学方法整合生物学数据，构建了具有阿尔茨海默病生物学特征的疾病“内表型模块”。随后又将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，然后计算了经FDA批准的药物网络接近度分数，分数越高表明该药物在阿尔兹海默病模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。
阿尔兹海默病网络模块
通过保险理赔数据库中超过700万人进行大规模分析后，发现西地那非可能与AD高达69%的确诊风险下降有关（6年随访期内）。之前已有临床前研究表明西地那非可以显著改善认知和记忆，这提示了该药或可作用于阿尔兹海默病。与氯沙坦、二甲双胍、地尔硫卓、格列美脲的对比结果表明，西地那非的相关性更显著。
西地那非与AD确诊风险降低有显著关系
由于西地那非主要用于男性，且考虑到阿尔兹海默病发病年龄（绝大部分病人≧65岁）因素，研究人员校正了年龄、性别、种族和疾病合并症（冠心病、高血压及2型糖尿病）。校正结果表明，西地那非与男性AD确诊风险下降73%相关，与女性AD确诊风险下降35%相关，与65~74岁人群AD确诊风险下降62%相关，与75岁以上人群AD确诊风险下降51%相关。上述研究结果证实，西地那非确实与AD确诊风险降低显著相关。
性别和年龄的亚组分析
那西地那非又是怎样产生影响的呢？研究人员利用诱导多能干细胞（iPSC）神经元模型进行了进一步研究挖掘其作用机制。神经元在体外成熟后，研究人员用西地那非处理其中的一些神经元。研究人员与对照组对比后，发现西地那非组可以促进神经元生长，并且降低tau蛋白过度磷酸化。这一结果具体阐明西地那非的潜在作用机制。
西地那非作用机制
最新的研究成果实在是振奋人心，让大家对研发阿尔兹海默病“神药”有了更好的期待，但是研究人员也表示使用西地那非与AD发病率下降之间的关联并不能完全确定因果关系，还需要进行随机对照试验。不过，该项研究也提示“老药”具有“新作用”，期待未来不仅解决“男题”，更能解决“难题”！
参考资料：
1.李婉琳,宋勋,叶亮,贺震旦,肖小华.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展[J].中国临床神经科学,2021,29(05):581-589+596.
2.https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z
