本文转载自“Hanson临床科研”微信公众号。
面对咄咄逼人的Delta突变株攻击，身临中和抗体不断衰减的窘境，寻找更优化的加强针接种方案成为人类必要而无奈的选择。
已有研究显示，不同类型的新冠疫苗混合接种（异源混合接种）可以诱导出更高的中和抗体；而mRNA疫苗在预防COVID-19中的卓越表现，使其成为异源加强针的首选。
科学家主要针对本国使用的疫苗进行研究，所以已有的异源强化接种，基本上都是欧美所用疫苗，即先用腺病毒载体疫苗（阿斯利康或者强生）、后用mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech或Moderna）的混合接种。
我们一直在寻找灭活病毒疫苗 + mRNA疫苗异源混合接种的数据，这不仅是留学生急需得到的答案，也是中国内地探索加强针方案可供借鉴的依据。
这个研究，只能靠中国自己或者队友的研究。
今天分享的这篇文章及数据，正是由队友土耳其的科学家提供。
2021年9月18日，土耳其Yeditepe大学的学者在Journal of Medical Virology发表了一篇对于灭活病毒疫苗及加强接种很有意义的论文，题目是“SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen”（两剂CoronaVac疫苗接种后，以CoronaVac或BNT162b2作为第三剂接种诱导的SARS-CoV-2特异性抗体反应）。
受试者是研究者所在大学医院的医护人员，其中2IVV组，包括45名受试者，仅接种两剂科兴的CoronaVac灭活病毒疫苗，接种前后均未感染COVID-19；第二剂接种后1个月时采血。3IVV组，包括18名受试者，来自2IVV组，即接种两剂CoronaVac之后大约6个月时接种第三剂CoronaVac；第三剂接种后1个月时采血。2IVV + BNT组，包括27名受试者，来自2IVV组，即接种两剂CoronaVac之后大约6个月时接种BNT162b2 mRNA疫苗；第三剂接种后1个月时采血。HCG组，包括23名受试者，即健康对照组，未接种疫苗、也未感染COVID-19，平均年龄31岁。
观察指标
检测受试者体内针对SARS-CoV-2棘突（S）蛋白受体结合区（RBD）的抗体（IgG-S）和针对核衣壳（N）蛋白的抗体（IgG-N）。
主要结果
受试者的抗体分布，如图1所示，横轴代表IgG-S滴度，纵轴IgG-N滴度。各组中受试者的抗体滴度用不同颜色区分，健康对照组为黑色，2IVV + BNT组为绿色，3IVV组为红色，2IVV为蓝色。
（抗体水平，横轴IgG-S滴度，纵轴IgG-N滴度。各组中受试者的抗体滴度用不同颜色区分，3IVV组为红色，2IVV + BNT组为绿色。图源：JMV杂志）
3IVV组中，IgG-S滴度和IgG-N滴度呈显著正相关，而2IVV + BNT组中IgG-S滴度和IgG-N滴度无相关。
从该图中，可以看到2IVV + BNT组的IgG-S滴度几乎都在10,000-100,000的高分布区；而3IVV组则都在10,000以下的分布区。
各组的具体检测值，如表1所示，因为3IVV组和2IVV + BNT组检测结果均为非正态分布，所以研究者用中位数（median）进行了比较。
2IVV组IgG-S的中位数是547.7 au/ml。加强接种后，3IVV组IgG-S的中位数是947.3 au/ml，是2剂CoronaVac接种的1.73倍；2IVV + BNT组IgG-S的中位数是25,538.0 au/ml，是2剂CoronaVac接种的46.6倍。
研究者认为，可以据此判断两种加强接种方案的哪一种会对预防COVID-19提供更高的保护。但是，研究者也指出了本研究样本量较小的局限性。
议论纷纷
这个结果一在群里分享，立即引激烈讨论。
首先，为什么只重视IgG-S抗体滴度。之所以针对S蛋白，是因为新冠病毒只有一个免疫主导表位，Spike上的RBD；S蛋白与人体的ACE2结合，才能入侵到人体细胞。
（图注：S蛋白和ACE2） (图注：S蛋白与ACE2结合高清模拟图。Credit: Juan Gaertner. Copyright: © Juan Gaertner/SCIENCE)
也由此，能阻断S蛋白与人体的结合，就是成功的疫苗；疫苗诱导的IgG-S越高，预防感染的效果也就越好。
这也是王宇歌博士戏言：与HIV相比，新冠病毒其实是个傻病毒。
(图示：图左，新冠病毒通过其S蛋白的RBD与宿主细胞的ACE2蛋白结合，从而进入到细胞内；图右，中和抗体通过与病毒的RBD区结合，阻断病毒与ACE2结合及进一步进入到宿主细胞。图源：genengnews.com [UNC School of Medicine])
牛津大学甚至专门总结了预防Alpha突变株所需达到的抗体水平。
研究发现疫苗如若达到对Alpha突变株80%的保护力（VE），则必须让接种者产生264 BAU/ml结合抗体，或506 BAU/ml Spike/RBD抗体，或26 IU/ml假病毒中和抗体，或247 NF50活病毒中和抗体。大家可以对照下土耳其的研究结果（仅供参考）。
而BNT162b2 mRNA疫苗正是编码S蛋白。实际上，不仅仅BNT162b2，其他mRNA疫苗、重组蛋白疫苗诱导的抗体也基本上都是针对S蛋白。
（图注：BNT162b2作用机制）
而灭活病毒疫苗是通过在细胞培养物中培养SARS-CoV-2，然后对病毒进行化学灭活；同时加以佐剂以诱导更强的免疫应答。所以新冠灭活病毒疫苗的免疫反应不仅会针对棘突（S）蛋白，还会针对病毒的其他成分，如N蛋白。
其次，用CoronaVac和BNT162b2 mRNA疫苗做第三针加强接种，诱导的抗体差别怎么这么大。
土耳其的研究显示，用BNT162b2加强接种，诱导的IgG-S滴度是继续用CoronaVac加强接种的27倍。
这一方面凸显了异源加强接种的优势。
对于异源接种的研究，目前还主要集中在“先接种ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2强化接种”上。Nature杂志于2021年7月26日从机制上做了探索，认为这种混合接种，可以诱导出更强大的体液免疫（mRNA疫苗优势）和细胞免疫（腺病毒载体疫苗优势）；远超任何一种同源疫苗给药策略所能达到的效果。
（图源：Nature）
另一方面，也与BNT162b2 mRNA疫苗本身就能诱导出针对S蛋白极高的抗体有关。我们之前曾整理过不同疫苗诱导出的中和抗体水平，并与研究中检测的康复者抗体进行比较。可以看到，BNT162b2 mRNA疫苗诱导的中和抗体水平是康复者的3.84倍，而CoronaVac则是0.19倍。
（图注：Hanson收集整理）
小结：
土耳其的研究，首次提供了灭活病毒疫苗接种后、以mRNA疫苗作为加强接种诱导的抗体水平。
结果显示，用BNT162b2加强接种，诱导的IgG-S滴度是继续用CoronaVac加强接种的27倍。
我们也会继续关注异源混合接种的临床保护力数据。
科学严谨的数据，是决策者运筹帷幄的基础。
参考资料：
