维生素A是一种脂溶性营养素，可被肠上皮细胞从饮食中吸收并转化为视黄醇。视黄醇促进B细胞、T细胞的发育并促进它们向肠道募集，对于肠道适应性免疫至关重要。因此，维生素A缺乏会导致肠道传染病易感性增加。
先前的研究表明，肠道髓样细胞在依赖维生素A的肠道免疫发展中具有重要作用。某些髓样细胞将视黄醇转化为视黄酸 (RA)，然后将 RA 传递给发育中的B细胞和T细胞，从而激活RA依赖性基因表达，引导B细胞和T细胞返回肠道并诱导B细胞产生免疫球蛋白A(IgA)。那么，肠髓样细胞是如何获得视黄醇并转化为RA的呢？视黄醇是亲脂性的，需要通过视黄醇结合蛋白进行转运，这种蛋白尚未被鉴定出来。
血清淀粉样蛋白A(SAA)是在肠上皮中表达的一种视黄醇结合蛋白，其上皮细胞表达需要肠道微生物群和膳食维生素A的介导。SAA 是肝脏产生的，在全身细菌感染后与视黄醇结合并随血液循环。然而，SAA-视黄醇复合物的细胞靶点尚不清楚。
2021年9月17日，国际学术期刊《Science》在线发表了美国德克萨斯大学西南医学中心Lora V. Hooper团队名为“Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity”的新成果。这项研究确定了SAA-视黄醇复合物的受体，它介导视黄醇摄取到肠髓样细胞中，促进肠道的适应性免疫。
（图注：DOI: 10.1126/science.abf9232）
研究人员通过化学交联、质谱等生化方法对体外培养的细胞系进行鉴定，发现在SAA的几种亚型中，SAA1的表达最高。因此，研究人员对SAA1的结合蛋白进行了测定，发现其优先与低密度脂蛋白 (LDL) 受体相关蛋白 1 (LRP1) 发生结合。而LRP1作为SAA蛋白的细胞表面受体促进 SAA1-视黄醇复合物的内吞作用。
（图注：鉴定SAA细胞表面受体示意图）
那么，SAA-视黄醇复合物的靶细胞究竟是谁呢？研究人员检测了肠道细胞中LRP1的表达，发现相对于B细胞、T细胞、CD11c-等免疫细胞，它在CD11c+MHCII+髓样细胞中的表达是最高的。LRP1有效地结合SAA1-视黄醇复合物，促进髓样细胞从 SAA1-视黄醇复合物中摄取视黄醇，并将视黄醇转化为RA。
（图注：LRP1在肠CD11c+髓样细胞上表达）
随后，研究人员在髓样细胞特异性LRP1敲除小鼠中验证了SAA和LRP1在小肠CD11c+髓样细胞视黄醇获取中的作用。同时发现，LRP1促进了肠道中维生素 A 依赖的适应性免疫、调节肠道B细胞和CD4+T细胞的归巢及IgA的产生。它们还通过刺激 IL-17A 产生来增强 TH17 细胞效应器功能，但不是肠道Treg细胞生成所必需的。
因此，研究人员认为，SAA介导的视黄醇递送与维生素A依赖性肠道免疫有关，可以促进经口摄入病原体后的特异性免疫、增加肠道对病原体感染的抵抗力。
（图注：LRP1促进肠道细菌感染后IgA的产生）
总而言之，此研究确定了肠道髓样细胞摄取视黄醇的机制，阐明该机制促进了维生素A依赖性肠道适应性免疫。通过这一机制，或许可以提供一种增强感染抵抗力的新思路：通过充足的膳食维生素A动员肠道免疫系统，提高黏膜疫苗的功效。
参考资料：
1.Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity
