本文转载自”丁香学术“微信公众号
当前，肥胖及其引发的相关并发症已然成为全球性公共卫生问题，有数据表明，超过 40% 的成年人存在超重或肥胖，这也意味着其患脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及肿瘤的风险大大增加。
尽管这一现象引起了公共卫生部门的重视，也有多项举措发布，但肥胖率仍在持续上升。因此，迫切需要阐明影响肥胖的相关途径，为指定更加有效的干预措施奠定基础。
最新的研究表明，免疫系统可以调节脂肪组织及其代谢功能，如 2 型先天淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cells, ILC2）和嗜酸性粒细胞可促进脂肪米色化从而提高代谢率；此外，免疫抑制性细胞 Treg 则可通过促进胰岛素敏感性而预防 II 型糖尿病。
胸腺基质淋巴细胞生成素 (Thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 是一种上皮细胞来源的细胞因子，也是一种免疫系统蛋白，参与哮喘和其他过敏性疾病，在皮肤、肠道等屏障部位表达，也已被证明可以作为 2 型免疫细胞的激活剂，并可以显著增加 Treg。结合先前的研究，即免疫细胞调节脂肪代谢，研究人员推测：是否可以通过 TSLP 调节特定免疫细胞而发挥对抗肥胖及其相关并发症？
2021 年 7 月 30 日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队在国际顶尖杂志 Science 发表了题为 Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion 的文章。研究结果表明，TSLP 可显著减少肥胖小鼠的腹部脂肪和体重，更令人意外的是，这种「减肥」与食物摄入减少或新陈代谢加快无关，而是 TSLP 通过激活机体免疫系统而使得皮肤分泌油脂的皮脂腺加速释放脂质，以一种「出油」的方式减脂。
图片来源：Science
主要研究内容
TSLP 可预防肥胖和肥胖相关并发症
为了检测 TSLP 对肥胖的影响，研究人员给肥胖小鼠注射了一种病毒载体 (TSLP-AAV)，用以增加它们体内 TSLP 的水平。高脂饲养四周后，他们发现 TSLP 处理组小鼠逆转了高脂肪饮食带来的肥胖。不仅如此，TSLP 还可显著改善小鼠的代谢指标，包括糖耐量、空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素敏感性和肝甘油三酯水平。
图片来源：Science
考虑到肝脂肪变性的降低，他们进一步探讨了 TSLP 在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中的作用。为此，他们使用蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCDD）饲喂小鼠 4 周，然后再给予 TSLP-AAV 处理。结果发现，与对照组相比，MCDD 喂养小鼠给予 TSLP-AAV 后，肝脏甘油三酯水平、血清丙氨酸转氨酶水平，肝纤维化程度均明显降低。
图片来源：Science
接下来，他们探索了 TSLP 对正常喂养小鼠脂肪代谢的影响。结果发现，TSLP-AAV 治疗 2 周后，小鼠白色脂肪组织（WAT）明显减少，而褐色脂肪组织（BAT）和肌肉含量并没有相应减少，并且 WAT 的减少与血清中 TSLP 的水平呈现剂量依赖性相关。因此，上述这些结果表明 TSLP 在预防肥胖及相关并发症中的作用。
图片来源：Science
T 细胞介导 TSLP 驱动的脂肪减少
随后，为了回答哪一种细胞类型可能介导 TSLP 驱动的 WAT 损失，他们首先检测了造血（辐射敏感）或非造血（抗辐射）细胞。在确定了造血细胞的影响之后，他们又进一步探索了究竟是哪种细胞类型介导的。
为此，他们使用了多种特异性免疫细胞敲除小鼠模型，结果发现，在正常喂养情况下， Ebeta-/-小鼠（缺乏 αβ T 细胞）没有出现明显的 WAT 减少。因此，αβ T 细胞是 TSLP 驱动的脂肪减少所必需的。
为了区分是 CD4+ 还是 CD8+ T 细胞导致了这种效应，他们使用抗体清除 CD4+和/或 CD8+ T 细胞。出乎意料的是，只有消除所有类型 T 细胞才能防止 TSLP 介导的 WAT 损失，说明所有 T 细胞亚群都是所必需的。
图片来源：Science
TSLP 通过增加皮脂分泌来诱导脂肪流失
TSLP 在小鼠体内造成了脂肪的减少，因此热量输出大于热量摄入。然而，热量摄入的减少并不是 TSLP 诱导的脂肪损失的原因，因为 TSLP-AAV 小鼠被给予了更多的食物。
此外，它们每天在粪便中排泄的卡路里也没有显著增加，也没有发现代谢率增加的证据。因此，TSLP 并不是通过增加产热而导致能量消耗。
图片来源：Science
接下来，研究人员假设 TSLP 可能通过含有卡路里的代谢物的排泄或分泌导致能量损失。他们观察到，在注射 TSLP-AAV 4 周后，小鼠开始出现越来越多肉眼可见的油腻毛发。为鉴定 TSLP-AAV 给药小鼠毛发上的发油物质，他们进行了毛发脂质提取，并用薄层色谱分析其组成。
结果显示，经 TSLP-AAV 高脂喂养的小鼠毛发脂质明显增加，主要由蜡酯、胆固醇酯、甘油三酯、游离脂肪酸和游离胆固醇组成。这些结果表明 TSLP-AAV 能增强小鼠的皮脂分泌，而这种分泌增加也可能是小鼠「减肥」的重要方式。
图片来源：Science
随后，从细胞的角度，他们发现皮脂分泌的增加依赖于 T 细胞中的 TSLPR 信号。这是因为 Rag2-/- 小鼠即使给予 TSLP-AAV，也没有显示出毛发蜡酯增加。
皮肤流式细胞术检测结果显示，TSLP-AAV 注射后皮肤 CD4+ 和 CD8+ T 细胞明显增加。皮肤组织学染色也显示 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的增多，并且其主要聚集在皮脂腺内或皮脂腺周围。因此，上述的结果表明，TSLP 可直接刺激 T 细胞向皮肤皮脂腺迁移，这种迁移是脂肪流失和皮脂分泌过多所必需的。
图片来源：Science
TSLP 调节体内皮脂分泌
紧接着，他们测试了 TSLP 和 T 细胞是否在机体稳态时调控体内皮脂的分泌。为此，他们检测了野生型和 Tslpr-/- 小鼠的毛发脂质组成。结果发现，与野生型小鼠相比，Tslpr-/- 小鼠的毛发蜡酯减少，Ki67+ 基底细胞比例降低，表明了 TSLP 的皮脂分泌调节功能。同样的，Rag2-/- 和 Ebeta-/- 小鼠与野生型小鼠相比也表现出头发蜡酯减少，这表明 T 细胞在控制皮脂分泌中也起着平衡作用。
最后，他们探索了 TSLP-皮脂轴是否也适用于人类。在一个公开可用的数据集中，对 TSLP 和 18 个皮脂腺相关基因的检测结果显示，健康人类皮肤中 TSLP 表达与皮脂腺基因表达显著正相关。这些发现与先前的研究一致，即健康人类皮肤脂溢性部位的 TSLP 表达高于干燥部位。因此，生理条件下的 TSLP 也可能控制人体内的皮脂生成。
图片来源：Science
结语
综上所述，该研究表明，脂肪的减少可以通过从皮肤分泌能量丰富的皮脂来实现。治疗水平的 TSLP 可通过直接作用于 T 细胞，进而诱导皮脂分泌过多而选择性减少白色脂肪，而生理水平的 TSLP 则可维持体内皮脂生产和皮肤屏障功能的稳态。
图片来源：Science
此外，本研究也证明了免疫系统与机体代谢，尤其是皮脂释放中发挥的重要作用，并且这一效应同样适用于健康人类。因此，TSLP 及其亚型很可能在健康皮肤屏障维护、皮脂分泌和免疫代谢调节中发挥着重要的和未被探索的作用，亦可被用来作为治疗性减肥策略的新靶点。
图片来源：Science
该研究通讯作者 Taku Kambayash 提到：「这是一个完全出乎意料的发现，但我们已经证明，脂肪的减少可以通过皮肤分泌能量丰富的皮脂来实现，虽然我不认为我们是通过调节皮脂的分泌来自然控制体重的，但我们或许能够干预这个过程，增加皮脂的分泌，从而导致脂肪减少。这可能导致一种新的治疗干预措施，逆转肥胖和脂质紊乱。」
参考资料：
[1]Choa R, et.al. Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion. Science. 2021 Jul 30;373(6554):eabd2893.
[2] M. W. Lee, et.al. Activated type 2 innate lymphoid cells regulate beige fat biogenesis. Cell 160, 74–87 (2015).
[3] A. H. Mokdad, et.al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 289, 76–79 (2003).
