越来越多研究表明，在许多人类疾病中，基因表达的动态变化助长了进行性的器官功能障碍。靶向基因转录已成为包括心力衰竭在内的各种慢性病的新治疗策略，其中BET蛋白的小分子抑制剂已经成为在体内可逆性的干扰增强子-启动子信号的有效工具，使用BET抑制剂可改善小鼠模型的心力衰竭，但具体机制尚不明确。
近日，美国格莱斯顿研究所Deepak Srivastava、Saptarsi M. Haldar课题组合作，在《Nature》杂志上在线发表了篇为“A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease”的文章，揭示在心脏病患者中，转录开关控制成纤维细胞活化。
DOI: 10.1038/s41586-021-03674-1
首先，研究人员证实了BET抑制剂在小鼠心衰模型中的作用。如果使用横向主动脉缩窄(TAC)通过左心室压力超负荷诱导心力衰竭18天后，开始使用小分子BET抑制剂JQ1治疗小鼠一个月，可显著改善小鼠的左心室收缩功能，停药两周则会导致左心室收缩功能消退，而再次启动治疗则能够使小鼠左心室功能恢复正常并且即使停药也不再影响治疗效果。这些结果说明在小鼠模型中BET抑制剂显示出治疗慢性心衰的可逆性。
BET抑制剂对心衰的可逆性作用
随后，研究人员对BET抑制剂治疗慢性心衰的机制进行了探索。先前的研究表明，心脏的长期应激会触发成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，导致心肌的收缩能力受到影响。通过对心肌细胞进行转录组学和染色体可及性分析，研究人员发现，成纤维细胞在TAC后染色质可及性增加，JQ1处理后染色质可及性可逆地减弱。
此外，研究人员在成纤维细胞中发现了一组高度动态的远端元件，这些元件在对照组中闭合，在TAC中打开，在JQ1中闭合，并且在JQ1退出后可以稳定地重新进入。而对于心脏成纤维细胞的测序分析确定了一组远侧和基因元件，这些元件在转化生长因子β刺激后转录显著增加，并与成纤维细胞活化相关。同时也发现在心力衰竭发病过程中，体外远端元件的TNFβ刺激转录与体内成纤维细胞中染色质开放区域相关，其中在TAC后体内染色质开放，对JQ1暴露具有动态敏感性。
成纤维细胞染色质状态的可逆性揭示了与心脏功能相关的DNA元素
最后，研究人员确定了其中最有活力的元件，即调节转录因子MEOX1的增强子，它在健康小鼠心脏中表达很低，但在心衰模型肌成纤维细胞中高度表达。Meox1的缺失减弱了TGFβ刺激的胶原凝胶收缩和EdU掺入，后者为肌成纤维细胞在疾病发病机制中的两个功能特征，说明MEOX1在成纤维细胞-肌成纤维细胞转换的必要转录介质中发挥重要作用。此外在人类肺、肝和肾的成纤维细胞中，MEOX1也高表达，并且其表达由转化生长因子β诱导，由JQ1抑制。
实验机制图
总之，本篇文章揭示了BET抑制剂是成纤维细胞激活的可逆转录开关，并揭示了以前未描述的DNA元素，其可及性与心脏功能动态相关。其中最活跃的元件是调节转录因子MEOX1的增强子，该因子在活化的成纤维细胞中特异性表达，是转化生长因子β诱导的成纤维细胞活化所必需的。选择性CRISPR抑制增强子中最具活力的单一顺式元件阻断了TGFβ诱导的Meox1激活。组织成纤维细胞中MEOX1的BET依赖性调节的可塑性和特异性为治疗纤维化疾病提供了以前未知的反式和顺式靶点。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03674-1
