自然杀伤（NK）细胞是能够对病原体和肿瘤进行快速有效反应的细胞毒性淋巴细胞，在病毒感染过程中可以释放含有孔形成蛋白穿孔素和蛋白水解颗粒酶的溶细胞颗粒，以及关键抗病毒细胞因子干扰素（IFN），在抗病毒免疫中具有重要的作用。了解细胞因子调节NK细胞的机制是选择新型NK细胞疗法的关键。
2021年4月15日，《自然-免疫学》杂志在线发表了美国斯隆凯特琳癌症研究中心Colleen M. Lau、Joseph C. Sun等研究人员名为“Deconvoluting global cytokine signaling networks in natural killer cells” 的合作研究。该研究解析了NK细胞中的全局性细胞因子信号网络。
DOI: 10.1038/s41590-021-00909-1
NK细胞的抗病毒过程受到多种信号的调节。其中许多是通过异源多聚体受体和下游STAT蛋白介导的蛋白，如IFN-α和IFN-β白介素（IL）-12、 IL-2和IL-15等，某些STATs可以被不同的细胞因子信号激活，而某些细胞因子家族可以激活不同的STATs。
在这项试验中，研究人员发现小鼠巨细胞病毒（MCMV）感染的小鼠脾脏中NK细胞中STAT磷酸化水平及细胞因子水平均在感染早期达到高峰。随后研究人员对NK细胞进行RNA-seq分析发现，在IFN-α调节轴中，IL-12/IL-18 具抑制其激活的作用，而IL-2/IL-15可协同下调STAT1转录，共同调节整体基因表达。
促炎细胞因子和稳态细胞因子之间的相互作用
于是，研究人员跟踪了IFN-α、IL-12/IL-18和IL-2/IL-15的差异表达，发现这些细胞因子均可通过STAT蛋白介导表观遗传调控的不同模式，且其集体信号转导共同调节全局性抗病毒反应。并且，相关基因在人类和小鼠NK细胞中表达均十分保守。
细胞因子及STAT相互作用网络
总而言之，通过STAT蛋白的细胞因子信号传导对于NK细胞的最佳抗病毒反应至关重要。此研究提供了重要资源和思路，可以指导定向实验并扩大人们对细胞因子信号传导的理解。这些转录和表观遗传学谱具有补充基础研究和翻译研究的潜力，推动我们实现更安全，更有效的免疫疗法。
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