研究已经证实新冠患者在恢复过程中可诱导产生不同程度的中和抗体。滤泡辅助性T细胞（TFH）属于T细胞依懒性抗体生成的主要辅助性细胞，在抗体生成、亲和力成熟过程中具有重要作用。11月16日，瞿小旺等人在Nature Microbiology发表题为“Spike-specific circulating T follicular helper cell and cross-neutralizing antibody responses in COVID-19-convalescent individuals”的研究论文，对新冠患者体内中和抗体和TFH相关性进行分析。
为了研究COVID-19患者康复后的抗体反应，研究人员招募67名志愿者进行研究。通过抗体与特定抗原的结合力和亲和力揭示抗体整体强度和质量。用人IgG特异性ELISA试剂盒检测患者血清中抗体对SARS-COV-2 Spike亚基S1和S2的结合活性和亲和力，结果表明，67份血清中均含有抗S1和S2的抗体。
据报道，冠状病毒的抗体具有交叉反应性，比如SARS-COV患者的血清中含有与MERS-COV交叉反应的抗体。SARS-COV-2与SARS-COV具有较高的序列同源性，与MERS-COV相似性较小。研究人员同样对新冠肺炎患者的血清抗体进行交叉反应研究。以购自义翘神州的SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV的Spike的S1和S2亚基蛋白为抗原，结果发现，38.81%(26/67)和89.55%(60/67)的血清分别与SARS-CoV的S1和S2结合；而仅有73.13%(49/67)的血清与MERS-CoV的S2结合，没有检测到与S1结合。研究结果说明新冠肺炎恢复期血清抗体与SARS-CoV和MERS-CoV存在交叉反应。
图源：Nature Microbiology
通过构建假病毒检测血清抗体的中和活性。97.01%(65/67)的个体血清中含有有效中和SARS-COV-2假病毒的抗体，并且中和滴度与抗S1和S2抗体结合滴度正相关。不同病毒间存在交叉中和现象。血清中分别有65.67%(44/67)、7.46%(5/67)和10.45%(7/67)的交叉中和了SARS-CoV、MERS-CoV及两种病毒。
为了研究患者的新冠肺炎症状严重程度是否影响疾病恢复后的中和抗体反应，将67名恢复期患者分为重症组(17/67)和非重症组(50/67)。结果发现重症组具有更高的抗体结合滴度。中和抗体滴度也与疾病严重程度相关。
中和抗体反应本质上与功能性淋巴细胞有关，因此对患者不同时期淋巴细胞动力学进行研究。结果发现重症患者从入院到出院后14天均匀较低的淋巴细胞数量，非重症患者在入院时淋巴细胞技术接近正常范围。从出院后第14天至第28天，重症组淋巴细胞计数迅速增加。表明重症患者恢复期具有较高的淋巴细胞恢复率，可能有助于抗体维持中和抗体反应。
TFH是产生T依赖性抗体所必需的。研究人员对重症组患者的TFH细胞对中和反应的相关性进行分析，结果发现严重组显示出更高频率的CXCR3+ TFH细胞，与中和滴度正相关。推测TFH细胞可能在患者恢复的中和抗体反应启动早期或维持中起主导作用，重症组的CXCR3+ TFH细胞亚群的相对高频率可能有助于更高水平的中和抗体反应。
新冠病毒Spike蛋白刺激外周血单核细胞，发现TFH细胞表面标记物CD154表达显著增加，标志性细胞因子IL-21同样显著增加，IFNγ的释放降低。数据表明TFH细胞具有Spike特异性和功能性。
COVID-19患者恢复期交叉中和抗体的存在为分离广谱中和抗体和设计泛冠状病毒疫苗提供可能。在MERS-COV和SARS-COV-2感染者中，中和抗体滴度与抗原特异性CD4+ T细胞正相关。COVID-19重症患者淋巴细胞数量快速增加可能是产生高水平中和抗体的原因，且具有高数量的CXCR3+ TFH细胞亚群。
新冠疫情还在全球大流行，感染人数也在不断增加，但科研人员的脚步没有停滞，一直在全方位、多领域的研究SARS-COV-2病毒，从病毒入侵机制到中和抗体发现再到疫苗、药物设计。
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