日常生活中，我们的皮肤和毛囊每天都会暴露在紫外线等环境之下，经历着损害、清除再更新生长的循环。每个人每天大约会流失5亿个细胞和100多根头发。毛囊是供毛发生长的鞘状结构，毛囊干细胞（HFSC）具有慢周期性、未分化性、体外增殖能力强等特点，其通过自我更新，分化和去分化来维持其自身动态平衡，参与表皮、毛囊等的分化和皮肤创伤愈合等过程。
当毛发开始生长时，HFSC被激活产生祖细胞，随后分化为外根鞘（ORS）细胞以提供细胞毛囊生长所需的营养，而当毛发生长处于退行期时，部分ORS前体细胞会去分化形成新的HFSC。该过程受多种细胞内外信号分子调控，但目前对其调控机制仍知之甚少。
近日，来自德国科隆大学和马克斯-普朗克衰老生物学研究所的研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为Glutamine Metabolism Controls Stem Cell FateReversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的研究成果，发现毛发干细胞对头发的再生至关重要，它们可以通过响应组织中的低氧浓度而切换其代谢状态由谷氨酰胺代谢转变为糖酵解，增加ORS祖细胞向HFSCs转化，从而延长其寿命。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.011
为了了解HFSC的调控机制，研究人员检测了HFSC及毛囊ORS祖细胞这两种细胞群体的转录组和代谢谱。发现ORS祖细胞中参与线粒体ATP合成和OXPHOS（线粒体中氧化磷酸化过程，产生大量能量和活性氧）的基因高度表达，TCA循环中的代谢产物也明显增加，而HFSC中的线粒体明显较少，且线粒体相关基因的表达水平也较低。此外，毛发生长初期的毛囊中，ORS区域的氧化程度比在生长阶段的毛囊中更高，与处于激活或分化状态的HFSCs一致。这表明ORS祖细胞状态与OXPHOS和TCA循环活性水平升高及氧化增加有关。
HFSCs和早期祖细胞具有不同的代谢特征
之后，研究人员测试了增加OXPHOS是否可以定向调控HFSC，发现低浓度O2增加会触发HFSCs的增加，2％的O2即可增强祖细胞返回HFSC状态。进一步研究低氧调控HFSC的机制，发现低氧会促进为细胞提供能量的谷氨酰胺代谢和细胞呼吸转变为以葡萄糖为碳源的糖酵解的升高，从而增加依赖于低氧糖酵解提供能量的HFSCs。而HFSCs向ORS祖细胞的发展需要由OXPHOS和谷氨酰胺代谢提供大量能量。
低氧促进HFSCs的增加
为了进一步确定调控HFSCs的机制，研究人员又对在两种细胞中差异表达的代谢基因的上游调控因子进行鉴定，发现mTORC2（mTOR信号转导调节细胞的生长，能量和氧气消耗等过程）的组成蛋白之一Rictor可能也参与调控HFSCs。并进一步通过构建Rictor敲除小鼠进行验证，可观察到缺少Rictor的小鼠的毛囊再生和循环明显延迟，HFSC含量降低，且该突变型小鼠随着年龄增大表现出HFSCs的耗尽和年龄诱导性脱发。对其机制进一步研究，发现mTORC2通过调控其下游靶基因Akt-pS473的激活状态，进而抑制谷氨酰胺酶 (GLS)的表达和线粒体谷氨酸代谢，降低谷氨酰胺代谢，从而调控ORS祖细胞返回为HFSCs。
HFSC的分化需要线粒体代谢和谷氨酰胺分解
mTORC2通过Akt控制HFSC代谢和分化可逆性
该研究的通讯作者Sabine A. Eming说：“我们还观察到谷氨酰胺酶抑制剂能够恢复Rictor缺陷型小鼠的毛囊干细胞功能，这证明了修饰代谢途径可能是增强组织再生能力的一种有效方法。未来的主要目标将是了解如何将这些研究结果转化应用于临床，使利用药物减弱毛囊老化，治疗脱发成为可能。”
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