癌症的发生来自细胞内DNA的变化，当基因突变更改细胞DNA的组合顺序时，就很可能诱发癌症。超突变也是一种基因突变，能通过“以一传百”的方式产生大量的DNA突变，可能会诱导多种癌症的发生，例如APOBEC3(A3，胞嘧啶脱氨酶)的作用下发生的“突变阵雨”（kataegis）。
先前的研究发现，超突变与DNA错配修复有关。当细胞感觉到其DNA的不匹配时，它们会进行DNA修复反应，来矫正复制过程中产生的碱基错配，从而保持遗传的忠实性。虽然，kataegis在体内并不普遍，但A3突变对癌症的发生发展具有重要意义。
近日，发表在《Nature Genetics》的一篇名为“DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers”的文章再次对超突变进行了详细的解答。由来自西班牙加泰罗尼亚高等研究院（ICREA）的Fran Supek带领的团队进行了该项研究，他们发现了一种新型的超突变（omikli，突变雾），当APOBEC3酶和DNA修复过程同时活跃时，APOBEC3会“劫持”DNA修复，从而产生突变雾(omikli)。
Doi：10.1038/s41588-020-0674-6
研究人员发现，突变雾(omikli)是一种普遍现象，在某些肺癌或乳腺癌中，超过一半的APOBEC突变是由这种突变机制引起的。甚至一些与病毒相关的癌症（例如子宫癌或某些头颈癌）也与这种突变相关。
为了系统地探究不同类型的人癌细胞中的突变情况，研究人员首先开发了一种新的统计方法查看肿瘤的全基因组序列。结果发现，45%的突变发生在A3酶存在的条件下，这说明了A3酶很可能诱发了局部的超突变。通过进一步的研究，令人惊讶的是，竟然在至少76％的肿瘤中发现了omikli的超突变。这说明omikli可能是多种癌症的诱因。
肿瘤中的局部超突变(部分截图)
既然发现omikli可能是多种癌症的关键诱因，紧接着研究人员做了相关实验考察了诱发omikli超突变的机制。结果发现，细胞中原本正常的修复过程为A3酶提供了诱变所需的单链DNA底物(ssDNA)，竟促进了A3酶的突变，结果DNA的修复过程将这种突变引向了早期复制且基因丰富的结构域，在肿瘤中产生大量的omikli簇和非簇状突变。
肿瘤中的DNAX修复与APOBEC诱变相关
为了比较不同“诱变剂”诱发癌症的潜力，接下来，研究小组引入功能影响密度（FID），即在观察到的所有突变中推定有影响的突变所占的比例。结果发现，A3的FID比外部诱变剂增加了2到11倍。因为A3突变与早期复制过程密切相关，这个过程是在富含基因的染色体结构域中进行的。看来，A3突变对遗传物质的影响将是巨大的。
这也正如Fran Supek所言，这种由APOBEC驱动的omikli突变雾与常见的强致癌物（如烟草烟雾或紫外线辐射）的诱发癌症的潜力相同，甚至更容易致癌。
A3聚集突变的影响
总之，该项研究发现了另一个超突变类型“omikli”，这种突变类型会促进癌症的发展，抵抗药物和放射线治疗。但从另一个角度看，我们已经知道了APOBEC酶在omikli发生中起着关键性作用。那么，我们能否可以利用APOBEC作为癌症治疗的一个靶点来抑制癌症的进展和侵袭性呢？研究小组将进一步研究清楚是什么触发了APOBEC系统，这将值得期待。
参考资料
[1] DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers.
[2] APOBEC3A can activate the DNA damage response and cause cell‐cycle arrest.
