生物钟作为机体的的生物计时系统，负责将哺乳动物的生理和行为周期与外界的昼夜节律同步，从而维持机体稳态。干细胞老化是机体衰老和退行性疾病的重要标志。
近年来的研究表明，生物钟与衰老过程密切相关。但是，衰老是如何影响生物钟？核心节律蛋白又是如何调节衰老过程？这些问题仍尚不明确。
2020年7月31日，中国科学院动物研究所和中国科学院北京基因组研究所的团队在 《Cell Research 》在线发表题为 Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration 的研究论文。研究发现，核心节律蛋白 CLOCK 可延缓干细胞衰老并促进关节软骨再生。
DOI: 10.1038 / s41422-020-0385-7
CLOCK是哺乳动物生物钟的核心组成成分，可调节生物钟相关基因的转录。CLOCK单核苷酸多态性与肥胖、糖尿病、阿尔茨海默病等有关。既往研究表明，CLOCK敲除小鼠寿命缩短，并伴有白内障、皮炎等衰老相关疾病的发生。然而，CLOCK调节衰老的具体分子机制和靶点尚不明确。
研究人员发现，在老化的人类间充质干细胞（hMSC）中，CLOCK的表达降低，提示CLOCK可能参与调节hMSC衰老过程。此外， CLOCK缺陷的hMSC中昼夜节律激活受损，并出现加速衰老的表型；将CLOCK重新回输到CLOCK缺陷的 hMSC中，可以恢复其昼夜节律异常，逆转hMSC衰老。
CLOCK缺陷的hMSCs呈现出加速衰老的表型
随后，研究人员利用HEK293T细胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子机制。有趣的是，在CLOCK蛋白复合物中发现了异染色质相关蛋白KAP1。免疫共沉淀实验证实了HEK293T细胞和hMSCs中CLOCK与异染色质相关蛋白之间存在相互作用。近一步的研究表明，CLOCK是hMSC的异染色质稳定剂，通过与核膜和异染色质相互作用来调节hMSC的衰老。
CLOCK与核纤层蛋白和异染色质相关蛋白KAP1形成复合物
最后，研究人员发现，在老龄化小鼠关节中CLOCK表达降低。将编码CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝关节腔中，可降低膝关节中衰老细胞的比例，缓解与衰老相关的关节炎症并刺激软骨发育，最终改善运动能力。
CLOCK基因疗法可缓解与衰老相关的骨关节炎
该研究首次揭示了核心节律蛋白 CLOCK 调控人干细胞衰老的新功能与新机制。使用CLOCK慢病毒载体进行基因治疗可赋予衰老的干细胞“年轻”的活力，并促进软骨再生，最终减轻关节的老化。这一研究为缓解甚至逆转人类衰老、防治衰老相关退行性疾病提供了新的思路和潜在的干预靶点。
据悉，中国科学院动物研究所博士研究生梁楚倩和刘尊鹏、以及宋默识研究员为文章并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员、以及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为文章的共同通讯作者。
参考资料：
Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration
