“癌症之王”胰腺癌，一般发现较晚，进展速度快，患者死亡率高，在所有消化道肿瘤中预后最差。胰腺癌在免疫学上属于“冷”肿瘤，T细胞浸润稀疏，产生中等范围的新抗原。如何选择合适的治疗策略，怎样提高患者生存率，一直是医学专家面临的难题。
免疫检查点抑制剂疗法在2018年获得诺贝尔生理学或医学奖，正在逐渐的改变癌症治疗格局。尽管其已在多种癌症治疗中取得成功，但作为单药治疗胰腺癌的疗效并不理想。有研究发现，靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1的治疗可以对抗免疫抑制，但不能使胰腺癌细胞死亡。
细胞自噬是真核生物中存在的一种高度保守的降解过程。在能量匮乏、活性氧累积等胁迫压力下，细胞会形成双层膜结构的自噬小体，然后送入溶酶体（动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并重新利用，以保证细胞的存活。在2016年获得诺贝尔生理学或医学奖。
免疫检查和细胞自噬本身是两个交集不大的研究领域，这次因为胰腺癌研究，结合到了一起。4月22日，哈佛大学、剑桥大学等多个顶尖科研机构合作，在Nature发表“Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I”的重磅研究结果。发现自噬通过降解主要组织相容性复合物（MHC-1）促进胰腺癌的免疫逃逸。通过抑制自噬和双靶点免疫检测点，可作为胰腺癌治疗的新思路。
文章以胰腺导管腺癌（PDAC）为研究对象，揭示癌症治疗的主要障碍-免疫逃逸机制。免疫逃逸常见的机制包括MHC-1突变引起的抗原呈递受损，这与免疫检查点抑制剂治疗的耐药性相关。在本次研究中，发现PDAC细胞中，MHC-1分子通过自噬受体NBR1的自噬依赖性机制，被溶酶体选择性靶向降解。MHC-1的表达显著降低，且主要定位在自噬体和溶酶体中。
进一步研究发现，抑制自噬能够增强抗肿瘤免疫力。CD8+细胞毒性T细胞在抗肿瘤免疫中起重要作用。肿瘤特异性的自噬抑制导致抗原提呈增加，从而在体外增强CD8+ T细胞的增殖、激活和肿瘤细胞杀伤。抑制自噬能够显著恢复PDAC细胞表面MHC-1的表达水平，增强体内抗肿瘤T细胞的反应，抑制胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长。
研究结果表明自噬是PDAC细胞免疫原性的关键决定因素。肿瘤特异性自噬抑制使PDAC肿瘤对双免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗CTLA4抗体）敏感。值得注意的是，氯喹和双免疫检查点抑制剂的结合发挥强大的抗肿瘤效果。联合治疗的肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加，功能性PD1+TIM3-CD8+ T细胞数量增加。
综上所述，自噬抑制，再与双免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗CTLA4抗体）联用，能够线束增强抗肿瘤免疫反应，为胰腺癌治疗新策略提供理论依据。
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