原创： 曼话
圣诞节了，不允许我们的忠（Yi）实（Shi）读（Fu）者（Mu）收不到礼物，特献上12张与癌症免疫疗法相关的干货图片。
图①：γδ T细胞的抗肿瘤生物学
图片来源：Nat. Rev. Cancer [1]
图1说明了γδ T细胞的抗肿瘤功能及其调节机制。γδ T细胞通过T细胞受体(TCR)和自然杀伤细胞受体(NKRs)直接识别肿瘤细胞，并通过多种机制（包括抗体依赖性细胞毒性作用、IFNγ产生）调节肿瘤细胞杀伤。γδ T细胞的抗肿瘤特征主要通过IL-15、IL-2、IL-18和IL-21增强，但肿瘤微环境中的表观遗传药物或分子因素可损伤γδ T细胞的杀伤能力。
图②：儿童癌症免疫疗法
图片来源：Nat. Rev. Cancer [2]
图2总结了目前正在被测试的针对儿童癌症的多种免疫治疗途径。大多数儿童肿瘤被认为是“冷肿瘤”（右上），包括CAR-T细胞疗法在内的细胞治疗（右下）正被探索作为儿童癌症免疫治疗的潜在选择。左图描述了“热肿瘤”，以及免疫检查点抑制剂增强肿瘤部位T细胞抗肿瘤活性的机制。
图③：肿瘤微环境中的代谢
图片来源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [3]
图3显示了肿瘤微环境中活跃的代谢通路以及这些通路对抗肿瘤免疫力的影响。肿瘤细胞会形成缺乏葡萄糖但乳酸富集的肿瘤微环境，这种微环境会损伤T细胞功能以及抗肿瘤免疫反应。T细胞和肿瘤细胞之间对氨基酸的竞争也会抑制抗肿瘤免疫力。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的竞争也会影响T细胞的脂肪酸可用性。肿瘤细胞和其它免疫调节细胞产生的其它代谢物（如腺苷、前列腺素E2）也参与了对T细胞介导的抗肿瘤反应的抑制。
图④：肿瘤-免疫分类
图片来源：Nat. Rev. Drug Discov. [4]
根据T细胞的存在和分布，肿瘤可分为四种主要亚型：hot、altered-excluded、altered-immunosuppressed和cold。图4提供了已被鉴定出的immunogram的主要成分、通路和特征（绿色）的概述，以及可能代表了开发最成功的治疗方案的潜在靶点（蓝色）。小写的“i”指抑制剂，小写的“a”指激动剂。
图⑤：胶质母细胞瘤免疫疗法
图片来源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [5]
图5提供了目前正在开发的治疗胶质母细胞瘤的不同免疫治疗模式的概述，包括依赖于树突状细胞(DC)介导的胶质母细胞瘤相关抗原呈递的疫苗疗法、免疫检查点阻断抗体药物、靶向肿瘤相关抗原的CAR-T细胞疗法、使病毒在肿瘤细胞中选择性复制并诱导抗肿瘤免疫力的溶瘤病毒疗法。
图⑥：肿瘤免疫分型工具
图片来源：Nat. Rev. Genet. [6]
图6显示了能够被用于调查肿瘤免疫分型的分子信息（基因表达谱、DNA甲基化谱或免疫组织化学）以及计算工具的多种资源。
图⑦：联合治疗基本靶点
图片来源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [7]
图7说明了联合治疗在预防获得抗癌免疫治疗耐药性方面的潜力。潜在的协同机制包括进免疫细胞激活和T细胞启动（a）、缓解肿瘤微环境诱导的免疫抑制（b）、支持肿瘤微环境中免疫细胞的效应功能（c）。
图⑧：膀胱癌中的T细胞反应
图片来源：Nat. Rev. Disease Primers [8]
图8代表了膀胱癌中T细胞与抗原呈递或肿瘤细胞之间多种配体-受体的相互作用。这种配体-受体之间的相互作用调节了T细胞对抗原的反应，且代表了增强T细胞反应以及促进免疫系统介导的癌细胞杀伤的潜在免疫疗法靶点。
图⑨：用于靶向癌症免疫疗法的生物材料
图片来源：Nat. Rev. Drug Discov. [9]
一些生物材料和方法正在被探索，以实现癌症免疫疗法的局部递送。在图9左侧，介孔二氧化硅棒在体内自发地组装并招募宿主细胞；在图9中间，基于微针的经皮给药技术平台负载了自我组装的免疫疗法纳米载体；图9右侧显示了皮下递送多孔生物材料支架，该支架可释放一种化学引诱物，将naive树突状细胞(DCs)招募到其空隙中，从而导致主要组织相容性复合体(MHC) -肽复合物上肽的呈递增加。
图⑩：癌症溶瘤病毒疗法的障碍
图片来源：Nat. Rev. Drug Discov. [10]
图10描述了限制溶瘤病毒临床益处的障碍（淡蓝色）。为优化治疗反应，应采取生物工程、分子和免疫学方法(深蓝色)，以实现以下目标:1）避免病毒载体被抗体中和；2）通过避免肿瘤细胞以外的细胞类型对溶瘤病毒进行“扣押”，提高肿瘤对溶瘤病毒的吸收；3）通过调节细胞外基质（ECM）增加溶瘤病毒扩散；4）丰富T细胞对肿瘤抗原的反应。
图⑪：癌症新抗原的鉴定
图片来源：Nat. Rev. Genet. [6]
图11(a)描述了新抗原（neoantigen）起源于癌细胞表达的突变蛋白，并在抗原呈递细胞表面显示，以被CD8+ T细胞的T细胞受体(TCRs)识别的过程；图11(b)显示了基于下一代测序数据预测候选新抗原的计算路线。
图⑫：CAR-T细胞疗法
图片来源：Nat. Immunology [11]
图12提供了CAR-T细胞疗法的概况。CAR-T细胞治疗是指从患者外周血中分离出T细胞，然后利用病毒或非病毒载体将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因插入到T细胞的基因组中。之后，CAR-T细胞在体外扩增，然后再回输到患者体内。在CAR-T细胞表面表达的CAR会识别表达在肿瘤细胞表面的一个抗原，然后激活CAR-T细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
写在最后
Cancer-Immunotherapy-2020-Calendar封面图 | 上图显示了形成肿瘤免疫环境的适应性和先天免疫系统的多种免疫细胞类型。下图显示了癌症免疫循环的连续步骤：抗原生成→树突状细胞向T细胞呈递抗原→启动和激活针对癌症特异性抗原的效应T细胞反应→T细胞进入肿瘤部位，识别并杀死癌细胞（图片来源：Nat. Rev. Genet. [6]）
以上12张图片来自Nature Reviews Clinical Oncology发布的以癌症免疫疗法为主题的2020年日历（Cancer-Immunotherapy-2020-Calendar），在日历中，Nature的编辑们还标注了2020年与癌症相关的纪念日以及重要会议，具体如下：
——2月4日，世界癌症日（World Cancer Day）
——2月15日，国际儿童癌症日（International Childhood Cancer Day）
——4月7日，世界卫生日（World Health Day）
——4月24-29日，AACR年会
——4月29日，世界免疫学日（World Immunology Day）
——5月8日，世界卵巢癌日（World Ovarian Cancer Day）
——5月28日，世界血癌日（World Blood Cancer Day）
——5月29日-6月2日，ASCO年会
——6月8日，世界脑肿瘤日（World Brain Tumour Day）
——9月14-17日，国际癌症免疫疗法会议（International Cancer lmmunotherapy Conference）
——9月18-22日，ESMO年会
——11月10-14日，癌症免疫疗法学会（SITC）年会
——11月21日，世界胰腺癌日（World Pancreatic Cancer Day）
最后，祝所有读者，节日快乐，2020年，一切顺心。
[1] Silva-Santos, B. et al. γδ T cells: pleiotropic immune effectors with therapeutic potentialin cancer. Nat. Rev. Cancer 19, 392–404 (2019).
[2] Jones, D. T. W. et al. Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours. Nat. Rev. Cancer 19, 420–438 (2019).
[3] Li, X. et al. Navigating metaboliccpathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 425–441 (2019).
[4] Galon, J. & Bruni , D. Approachesto treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 197–218 (2019).
[5] Lim, M. et al. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 422–442 (2018).
[6] Hackl, H. et al. Computational genomics tools for dissecting tumour–immunecell interactions. Nat. Rev. Genet. 17, 441–458 (2016).
[7] O’Donnell, J. S. et al. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 151–167 (2019).
[8] Sanli, O. et al. Bladder cancer. Nat. Rev. Disease Primers 3, 17022 (2017).
[9] Riley, R. S., June, C. H., Langer, R.& Mitchell , M. J. Delivery technologies for cancer immunotherapy. Nat.Rev. Drug Discov. 18, 175–196 (2019).
[10] Harrington, K. et al. Optimizing oncolytic virotherapy in cancer treatment. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 689–706 (2019).
[11] Feigal, E. G. et al. At the end of the beginning:immunotherapies as living drugs. Nat. Immunology 20, 955–962 (2019).
参考资料：
1# Cancer-Immunotherapy-2020-calendar（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
2# 35th Anniversary Annual Meeting & Pre-Conference Programs (SITC 2020）（来源：Society for Immunotherapy of Cancer）
3# 2020 International Cancer Immunotherapy Conference（来源：International Cancer lmmunotherapy Conference）
4# 56th Annual Meeting of the American Society Of Clinical Oncology（来源：ASCO Annual Meeting）
