对于蛋白质互作，传统上生物学家一直更多地关注描述蛋白质致密结构的“锁钥学说”，用来解释大多数细胞过程。然而，近期的一些研究证据表明，结构松散的蛋白区域之间所产生的弱相互作用也在细胞活动中起重要作用，引起了不少关注。
8月8日，来自麻省理工学院 （MIT）和 Whitehead Institute for Biomedical Research研究所的科学家们，其中包括1993年因发现内含子而获得诺贝尔生理医学奖的Phillip A Sharp教授在内，在《Molecular Cell》上发表了一项最新研究结果，发现疏松结构蛋白的弱互作模式能够诱导“相分离”从而调控基因转录。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.009
“相分离”是什么？
近年来，“相分离”悄然兴起，成为生物学领域中一个热门的研究方向。那么， 什么是生物中的“相分离”呢？ 简单打个比喻来说，水和油是不同的“相”，水油相混，会产生“相”分离，这也就是为什么常常见到油漂浮在水面上。而相同的“相“在一定条件下会融合，比如两个水滴离得很近时就会形成一个更大的水滴，这就是“相分离”最基本的性质之一。细胞里的不同成分，如蛋白质或RNA，也会因“相”的不同，有时互相融合变大，形成液滴；有时又相互分离开来变小，呈现出动态过程。
自2009年“相分离”现象由当时在德国马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所（MPI-CBG）工作的Tony A Hyman教授和Cliff Brangwynne博士等人在线虫中首次观察到并提出之后，科学家们不断发现“相分离”在细胞生物学过程中无处不在， 细菌、真菌、植物、动物体内都有这些液滴的存在。许多团队因此开展了深入细致的研究工作，对“相分离”在复杂的生物学过程中所起到的重要作用进行探索。
一个“活”的生化工厂
事实上，此次新研究进一步支持了同一科学家团队早在2017年就提出的一个基于计算机模型的假说（Cell, 2017）。在该假说中，他们认为 1）细胞中由“相分离”产生的一些特殊凝聚物“液滴”可以控制关键基因的转录，他们把这些液滴称为“condensates”。又或者说，转录过程中可能有相分离现象的发生； 2）这些液滴仅存在于基因组的某些位点——基因组的超级增强子周围，从而帮助确定需要在不同类型的细胞中表达的基因子集。
当然，他们提出这样的假说并不是没有依据的。对于假说第一项 1），先前的一些研究显示，虽然生物体中的每个细胞都具有相同的基因组，但是分化后的细胞，如神经元细胞或心脏细胞，往往只表达基因组的不同子集来执行它们的特定功能。进一步的研究发现这些基因有很多位于基因调控元件——超级增强子周围。超级增强子是DNA上的一段区域，本身不编码蛋白质，但是能与称为“转录因子”的蛋白质结合来加强其附近基因的DNA到RNA转录。另一方面，对于假说第二项 2），从经典的生物学的“Crick中心法则”角度来说，遗传信息在聚合酶的作用下通过转录从DNA传递给RNA，再进一步翻译成蛋白质来执行相应的生物学功能。在转录过程中涉及大量的转录聚合酶、转录因子、剪接复合物等分子，这些蛋白内部往往含有一段内源性无序区，构成了其发生“相分离”的基础条件。
图片来源：MIT 官网
随着研究的推进，该团队进一步证实动态condensates液滴确实形成于超级增强子区域。这些液滴由转录因子和其他分子簇组成，能够吸附像RNA聚合酶一样的生物酶，从而促使基因组特定区域的基因保持活跃转录 （Science, 2018）。正如领导该研究的科学家之一，MIT化工学教授ArupK. Chakraborty 所形容的那样：“这是一个按需供应的生化工厂，细胞可以在需要时融合或分离这些液滴。一旦在基因相关位点产生的需求“信号”，细胞就会浓缩所有转录因子，形成凝聚物液滴；转录发生直到细胞任务完成后，细胞就会‘清除’这些液滴。”
基因调控“暗物质”新视角
对此研究结果，其作者之一Krishna Shrinivas说：“我们已经证明在基因组的某些调控区域，转录过程中会形成凝聚物‘液滴’，然而我们并没有完全理解这些生物分子是如何或为何仅在我们基因组的特定点周围浓缩形成液滴的？”
受到近期蛋白质之间弱互作证据的启发，研究人员进行了计算实验和建模，得出的结果表明蛋白质之间弱相互作用的累积以及转录因子-DNA的互作， 共同决定了“转录因子+分子簇”构成的凝聚物“液滴”是否会在基因组的特定位点形成。当众多转录因子汇聚在相同的增强子周围时，蛋白质之间的弱相互作用更易发生。当这种弱相互作用达到临界浓度后，“液滴”便会形成。此外，不同的细胞类型产生不同的转录因子，能够与不同的增强子结合。
领导该研究的科学家之一，MIT的生物学教授Richard A Young说：“这项研究提供了一种重要的新方法，用于破译我们基因组中的‘暗物质’如何在基因调控中发挥作用。”
结语
这项研究揭示了生物细胞内部由“相分离”所实现的转录过程的区室化反应。“这是细胞生物学领域非常令人兴奋的转折，” 诺奖得主Phillip A Sharp教授评价道，“这是一种全新的方式，可以看到更丰富，更有意义的生物系统。”
参考资料：
[1] Radical New View of Gene Control
[2] Enhancer Features that Drive Formation of Transcriptional Condensates
