本文转载自“学术经纬”。
近年来，华人学者在全球生命科学领域，正做出越来越多的重要贡献。今日，我们很高兴地看到，在最新上线的12篇《细胞》科研论文中，有3篇来自华人团队的工作。此外在今日最新一期《科学》杂志上，也刊登有2篇华人团队的重要研究。今天的这篇文章中，学术经纬将向各位读者介绍这些论文。
论文标题：Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity
通讯作者：沈南研究员、杨力研究员、陈玲玲研究员
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046
“环形RNA”（circular RNAs，缩写circRNAs）是一类特殊的RNA。它来自mRNA前体中的外显子反向剪接，并在细胞内有广泛表达。然而，目前我们对于其功能的了解还并不深入。在这篇研究中，来自中科院上海生命科学研究所的沈南研究员、杨力研究员、以及陈玲玲研究员联合领衔的团队在这一领域做出了新的突破。
研究中，他们指出环形RNA会形成16-26 bp的“不完美双链结构”（imperfect RNA duplexes），并能够抑制由双链RNA激活的蛋白激酶（PKR），而后者与先天免疫反应有关。具体来看，当出现病毒感染，或是在聚肌胞苷酸（可模拟病毒感染）的刺激下，环形RNA会被RNaseL所降解。于是，PKR的抑制会被解除，从而激活先天免疫反应，对抗感染。
有趣的是，在一些罹患自身免疫疾病的患者体内，研究人员们发现环形RNA的水平有所降低，PKR的磷酸化也会得到增强。而通过过量表达形成双链结构的环形RNA，能有效削弱异常的PKR激活级联反应。这些发现也表明环形RNA可能参与到了自身免疫疾病之中，为理解这些疾病的机理，寻找潜在的治疗靶点提供了新的思路。
论文标题：An Excitatory Circuit in the Perioculomotor Midbrain for Non-REM Sleep Control
通讯作者：丹扬教授
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.041
早在100多年前，人们就猜测中脑的动眼神经区域（pIII region）是睡眠调控中心，但后续关于这一假说的研究却并不多见。本篇论文中，综合多种技术方法，丹扬教授团队发现pIII神经元能够促进非快速动眼期的睡眠。光极记录结果表明，pIII中表达有“降钙素基因相关多肽alpha”（CALCA）的谷氨酸能神经元在非快速动眼期睡眠中具有活性。而通过光遗传学和化学遗传学技术来激活/抑制特定的神经元，研究人员们发现这些神经元能够明显促进非快速动眼期的睡眠。
进一步的研究发现，在pIII区域内，表达有CALCA的神经元会与另一批表达胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）的神经元形成连接，而后者的激活同样会促进非快速动眼期的睡眠。研究人员们还发现，CALCA神经元与CCK神经元都会映射到视前下丘脑，而CALCA神经元还可以映射到后腹内侧髓质。这些映射都能够促进非快速动眼期的睡眠。
综合来看，这些研究结果回答了一个100多年来的未解之谜，确认了pIII区域的确是一个调控睡眠的中心。此外，该研究还解释了多种谷氨酸能神经元能如何通过局部连接和长距离的映射，来促进非快速动眼期睡眠。
论文标题：Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities
通讯作者：Karin D. Rodland教授、Daniel C. Liebler教授、Tao Liu教授、Bing Zhang教授
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.030
在这项由贝勒医学院Bing Zhang教授主导（Lead Contact）的研究里，科学家们首次对结肠癌的蛋白基因组进行了详尽的分析。具体来看，他们比较了结肠癌肿瘤组织与临近的健康组织，做了蛋白组学和磷酸化蛋白质组学的比较，探索已知和潜在的新型生物标志物、药物靶点、以及肿瘤抗原。
研究人员们指出，蛋白基因组研究不仅指出了诸如拷贝数目驱动因素和突变驱动新抗原等需要优先考虑的靶标，还带来了新的发现。譬如，数据表明Rb蛋白的磷酸化与结肠癌增殖，以及细胞凋亡的减少有关，解释了为何这一经典的肿瘤抑制蛋白在结肠癌中水平会出现上升，并表明靶向Rb蛋白磷酸化有望成为新型治疗思路。
“这是首个在结肠癌患者的组织样本中分析所有蛋白质和基因的研究，它比较了肿瘤组织和临近的健康组织，” Bing Zhang教授说道：“我们不仅确认了以前找到的结肠癌分子标志物，还发现了肿瘤组织与健康组织会产生不同的蛋白，这可能对未来的研究带来价值。”
这一研究的数据已向大众公开，搜索LinkedOmics即可访问使用。研究人员们期望这些洞见能够带来攻克结肠癌的新思路。
论文标题：PAC, an evolutionarily conserved membrane protein, is a proton-activated chloride channel
通讯作者：Zhaozhu Qiu教授
论文地址：https://doi.org/10.1126/science.aav9739
人体细胞对于体内的酸碱度非常敏感。当组织周边出现异常的酸化时，就会引起组织疼痛和损伤，这也是缺血、癌症、以及炎症疾病的一些特征。然而，细胞如何应对酸性环境背后的分子机制却一直没有得到很好的阐明。
在这项研究里，由约翰·霍普金斯大学的Zhaozhu Qiu教授领衔的一支团队使用了一种无偏倚（unbiased）的RNAi干扰筛选手段，找到了一种叫做PAC的蛋白，它能够行使质子激活的通道（proton-activated channel）作用，可帮助细胞应对酸性环境。
具体来看，这一蛋白具有两个潜在的跨膜蛋白结构域，与先前所有发现的通道都有所不同。在小鼠中敲除Pac后，会抑制神经元产生由其蛋白通道介导的电流，并可以减少缺血性中风带来的大脑损伤。研究人员们指出，PAC的广泛表达，表明它在许多不同的组织中可能扮演了重要的生理和病理角色。理解这一蛋白的作用，有望帮助我们理解中风后组织损伤等一系列现象。
论文标题：Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro
通讯作者：邓宏魁教授、卢实春教授、袁正宏教授
论文地址：https://doi.org/10.1126/science.aau7307
这项由北京大学邓宏魁教授、解放军总医院卢实春教授、以及复旦大学袁正宏教授联合课题组带来的重磅研究在人类肝细胞体外培养系统的建立上带来了突破！
通常来讲，从人体中分离出的原代肝细胞会在体外快速失去它们的功能与特征，因此让我们难以建立有效的肝脏疾病模型，限制了体外药物筛选系统的建立。而本篇发表于《科学》的研究则介绍了一种简单有效的方法。利用含有5种特殊化学物质的培养基，研究人员们能够在体外维持原代肝细胞的功能。这有望让我们研究病毒的生命周期，或是在体外重现乙肝病毒对肝脏带来的长期影响。对于药物筛选，研发新型抗病毒药物来说，这项研究的重要意义不言而喻。
