肿瘤作为日益常见的慢性疾病，很多患者都意识到饮食调理非常重要，而且，营养治疗已经从以往的辅助、支持，逐渐成为肿瘤治疗的重要内容。现在我们以常见的乳腺癌为例，讲解一下各阶段肿瘤患者饮食方面要注意的内容。
晚期非小细胞肺癌的系统治疗
NCCN指南将晚期NSCLC初治用药划分三大治疗群
今年最新发布的非小细胞肺癌2019 V2版NCCN指南，建议晚期患者在治疗前先进行基因检测（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）及PD-L1检测（推荐力度从2A升为1类），再根据结果划分为三大治疗群：
（1）EGFR、ALK、ROS1或BRAF V600E突变阳性的靶向治疗群。
（2）PD-L1≥50%的免疫治疗群。
（3）以上基因检测全阴性及PD-L1＜50%的传统放化疗群。
一、靶向治疗
1、EGFR靶向治疗进展
三代EGFR王牌药奥希替尼进入医保，进阶初治首选，EGFR用药格局将改：
2017年3月，奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）在国内的强势上市，为EGFR-TKI耐药患者带来希望。随后，FLAURA研究结果的公布，更是将奥希替尼的地位晋升至一线用药。试验中奥希替尼一线治疗的中位PFS较一代靶向药（易瑞沙/特罗凯）延长了近一倍（18.9m vs 10.2m）！
基于此，NCCN指南已将奥希替尼列为EGFR 19del/21-L858R突变一线治疗的首选方案。 更给力的是时隔一年奥希替尼迅速跻身医保行列。真正促进了EGFR突变用药领域的水平提高。
另外，AURA或FLAURA亚组分析，奥希替尼的脑转移PFS对比化疗为11.7m vs. 5.6 m，对比1代TKI为15.2m vs 9.6m，展现了强大的颅内控制力。
今年ASCO上，KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变（排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins）的治疗疗效，得出中位PFS为9.5m，总体ORR达50%，说明奥希替尼对EGFR罕见突变的疗效可观且持久。
2代新药达克替尼获批一线用药：
2018年9月28日，FDA批准辉瑞研发生产的二代EGFR-TKI 达克替尼（dacomitinib，商品名Vizimpro）用于一线治疗EGFR 19del或21 L858R突变的NSCLC患者。该批准是基于ARCHER-1050研究中达克替尼头对头对比吉非替尼的亮眼结果。试验结果显示，达克替尼组的PFS比吉非替尼延长了5.5个月（14.7m vs 9.2m）。
更令人激动的是，该药在亚洲人群治疗上有明显的优势。其中，中国患者达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月；达克替尼组的DoR为15.6个月，而吉非替尼组的DoR为8.3个月。从结果来看，达克替尼不失为亚洲EGFR+人群量身定制的靶向药。如前所述，NCCN指南也已将它加入一线用药名单。目前CDE已优先审评该药。
新TKI亮相，治疗20ins突变疗效可观：
今年大会上公布了波奇替尼治疗EGFR20ins突变的数据。针对该罕见突变，ORR为43%。另一个同类TKI——TAK788对于20ins的研究同样也公布了结果， ORR为39%，DCR居然达到94%！对于20ins突变，这两个药可谓疗效惊人。
贝伐单抗增效TKI：
在今年的ASCO大会上报道了两项在EGFR-TKI基础上添加贝伐单抗治疗EGFR突变肺癌的研究。PFS都获得了一定的延长。真正的临床价值需等待OS数据的证实。
2、ALK靶向治疗进展
劳拉替尼国外上市，坚守ALK耐药后的最后防线：
11月2号，美国FDA批准该公司研发的第三代ALK-TKI劳拉替尼（lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或艾乐替尼/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。该王牌靶向药在Ⅰ期试验中，治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。另Ⅱ期试验结果显示，对于初治的ALK阳性的NSCLC患者，ORR达到90%，DCR到97%；≥二线治疗的ORR达69%；甚至对于用过2-3种TKI+化疗的患者，3-5线治疗的ORR依然达到39%，疗效惊人。无论既往用过几种靶药，包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。同时劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。
最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗。
艾乐替尼脑转控制佳，最新指南优先推荐：
ALK二代药艾乐替尼（Alectinib，又叫阿来替尼）在ALK+患者的治疗地位得到提升，最新NCCN指南中优先推荐艾乐替尼作为ALK+的一线治疗用药。该推荐基于ALEX研究，艾乐替尼一线治疗的PFS达25m（比克唑替尼延长近一倍），ORR为76%。
作为二线用药，在NP28673（中位PFS为8.9m）及NP28761（中位PFS为8.1m）研究中，总体ORR达到42.6%，DCR达到85.3%。
布加替尼完胜克唑，入脑效果可观：
今年WCLC（世界肺癌大会）上，二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L试验结果成功惊艳众人，与克唑替尼头对头对比中的中位PFS有明显优势（未达到 vs 9.8m），在脑转移ORR方面也同样完胜克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK+的一线治疗中。
在3个二代TKIs对比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR为54%，优于艾乐替尼（ORR为50%）和色瑞替尼（ORR为36%）；mPFS为12.9个月。
3、ROS1、BRAF治疗进展
NCCN指南将这两个基因列为治疗前必须检测的项目，目前与EGFR/ALK地位相当。ROS1一线用药建议克唑替尼或色瑞替尼，二线为劳拉替尼。对于BRAFV600E突变，指南推荐一线可选化疗或达拉菲尼+曲美替尼靶向。若双药靶向耐受不了，可更换单药威罗非尼或达拉菲尼替代。
4、cMET治疗进展
MET作为原发致癌基因以及EGFR耐药后的主要耐药因素，其临床价值越来越重要。今年也突现了很多临床新药及试验结果。
INC280（Capmatinib）两项试验：分别治疗EGFR耐药后及MET14跳跃：
Ib/II期试验纳入EGFR靶向耐药后出现MET阳性的患者，使用INC280+吉非替尼治疗的总体有效率为29%，MET GCN＞6的患者ORR为47%，MET IHC3+的ORR为32%。
另一项II期试验，用INC280治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，既往经过治疗的患者ORR为39.1%，初治患者可达到72%。
Tepotinib两项试验：分别治疗EGFR耐药后及MET14跳跃：
一项II期试验纳入了EGFR及MET阳性（T790M阴性）NSCLC患者，发现Tepotinib+吉非替尼治疗MET IHC3+的ORR为68.4%，化疗只有33.3%；MET扩增的ORR为66.7%，化疗为42.9%。两种靶向药联用疗效比化疗明显更好，给临床提供了EGFR-TKI耐药后无T790M突变的治疗借鉴。
另一项II期试验，用Tepotinib治疗MET14跳跃突变NSCLC患者，DCR为59.1%，ORR为35.5%。
5、HER2治疗进展
T-DM1这款新型靶向结合化疗的偶联物，除了在乳腺癌有相当不错的疗效外，对于HER2突变的NSCLC同样展现其不俗的效果。在II期basket研究中，T-DM1对于HER2阳性患者（既往治疗线数不限）的有效率达到44%，PFS达5个月。
6、RET融合治疗
今年ASCO会上报道了LOXO292治疗RET融合突变的研究。该I/II期试验纳入患者的既往治疗线数不限，结果NSCLC患者的ORR达到77%。基于此结果，FDA批准该药突破性疗法认定。
二、免疫治疗跃进新格局：国内多个PD1震撼上市！新研究爆点不断！
1、K/O药相继国内上市，国产PD1亦不甘示弱
今年6月15日，国家食药监总局正式批准国内首个PD-1单抗（O药）的上市申请，同时批准用于治疗二线非小细胞肺癌，开启国内肺癌免疫肿瘤治疗时代。时隔一月，K药也于7月26日在国内上市。12月17日，首个国产PD1特瑞普利单抗上市的消息更是刷爆了朋友圈。1年下来共3个免疫药上市，CFDA也正审批部分肺癌适应症，可期PD1助力迎战2019年中国肺癌大军。
2、非小细胞肺癌多项新适应症获批，PD1+化疗创疗效新高
去年5月10日，FDA批准Keytruda+培美曲赛一线治疗非鳞状NSCLC患者（排除EGFR及ALK阳性），打响免疫与化疗联合治疗的第一枪。今年免疫联合化疗一线治疗获得FDA批准三项适应症，NCCN指南也做了部分更新，小编这里结合相应临床数据，给大家一览这些新批适应症。
Keytruda（pembrolizumab）+化疗（培美曲赛+铂类）一线治疗非鳞状非小细胞肺癌：
Keynote407纳入559例初治肺鳞癌患者，分为Keytruda+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇两组，。试验结果，两组的中位PFS分别为6.4m vs 4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，TPS＜1%组为6.3个月，TPS 1%-49%组为7.2个月，TPS≥50%组为8.0个月。在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月。亚组分析显示，高表达组OS数据更佳，但尚未成熟。无论PDL1高低，OS联合组均优于化疗组。
Keytruda+化疗（卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗鳞状非小细胞肺癌：
Keynote189纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类，打4周期，后采用培美曲赛+K药长期维持；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂，打4周期，后采用安慰剂+培美曲塞长期维持，进展的患者可以交叉至试验组。
结果显示：中位PFS，K药组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。
Tecentriq（阿特珠单抗）+贝伐单抗+化疗（紫杉醇+卡铂）一线治疗非鳞非小细胞肺癌：
IMpower150纳入1202例初治非鳞NSCLC患者分为三组治疗：（1）atezolizumab（PDL1单抗）+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab长期维持；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，打4-6周期，采用atezolizumab+贝伐单抗长期维持；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂，4-6周期，采用贝伐单抗长期维持。
疗效显示，ate+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+华延长了1.7m，分别为8.5m vs 6.8m。
4、NCCN指南推荐PDL1≥50%优先免疫单药，也可联合治疗
一览最新NCCN指南，发现免疫结合化疗也进阶一线用药，使用条件为PDL1≥50%的EGFR、ALK阴性晚期NSCLC患者。在推荐级别上，免疫单药（K药）仍然作为首选。
5. TMB成为肺癌治疗标志物
在Checkmate-026研究中，高TMB患者接受免疫治疗的中位PFS明显优于化疗，而中/低TMB的免疫与化疗无差别。
最新NCCN指南将TMB与其他驱动基因MET14、RET、HER2一起作为有助肺癌治疗的有临床价值的标记物，2A类推荐。但是也明确指出现在的TMB检测的弊端，即虽然TMB有助于识别适合免疫治疗肺肺癌患者，但目前对于TMB的评价标准并不统一。
三、开启辅助/新辅助/维持治疗崭新时代，免疫靶向同发力
1、免疫维持治疗取得临床获益，获得指南推荐
今年WCLC上公布的PACIFIC研究随访结果显示，III期不可切除NSCLC患者同步放化疗之后加用Durvalumab维持治疗可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS，目前中位生存期未达到。NCCN指南也推荐Durvalumab作为同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升为1级。免疫作为低毒长效的维持治疗方式将成为未来发展的趋势。
2、首个靶向新辅助治疗获得临床收益
今年ESMO会上报道了首次报道了厄洛替尼（EGFR-TKI）新辅助治疗获益的EMRGING（CTONG 1103）结果。该II期试验对比了厄洛替尼及化疗（吉西他滨+顺铂）用于IIIA-N2期NSCLC新辅助/辅助治疗的疗效。结果发现，厄洛替尼新辅助治疗提高了ORR，分别为54.1% 和34.3%（p=0.092）。
靶向组31例和化疗组24例的R0切除率分别为73.0%（27/31）和62.9%（22/24）；淋巴结分期降低比例分别为10.8%和2.9%；靶向组有2例接受全肺切除，化疗组0例。靶向组和化疗组的主要病理缓解率（MPR）分别为10.7%和0%。相比化疗组，新辅助/辅助靶向组的中位PFS延长了近10月，两组分别为21.5m vs 11.9m。研究中，新辅助/辅助靶向治疗较化疗带来更多获益，有效率更高（54.1% vs 34.3%），PFS延长（HR=0.42），提高了淋巴结降期率（10.8% vs 2.9%），安全性与既往报道一致。
3、肺癌术后辅助，靶向免疫齐进阶
肺癌的辅助治疗今年也出现了靶向及免疫治疗进展。
（1）靶向进展：近期JCO杂志上发表了采用厄洛替尼作为可切除肺癌患者的术后辅助治疗的SELECT研究结果。试验入组100名NSCLC患者，其中IA期13%，IB期32%，IIA期11%，IIB期16%，IIIA期28%，在术后接受常规辅助化疗或放化疗后，口服特罗凯150 mg每天一次持续 2年。69%的患者完成了为期二年的厄罗替尼辅助治疗。
结果显示，在中位5.2年的随访时间内，二年无病生存率为88%，其中I期患者为96%，II期患者为78%，III期患者为91%，中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）未达到，五年无病生存率为56%，五年总生存率为86%。
在该试验之前，吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究在ASCO大会上进行了口头报道，针对EGFR突变的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者探讨术后靶向辅助治疗的疗效。该项Ⅲ期研究随机分配222例携带EGFR突变的肺癌患者术后分别接受吉非替尼(250 mg/d)治疗2年，或接受顺铂/长春瑞滨为基础的标准化疗(q21，共4个周期)。中位随访36.5个月。结果显示，吉非替尼组和标准化疗组患者的无复发生存期分别为28.7个月和18个月(HR=0.60，P=0.005)，严重不良反应事件(≥3级)发生率分别为12.3%和48.3%(P <0.001)。该项研究也让肺癌学者们再次考虑术后靶药辅助治疗的可行性，可惜的是试验的OS未获得。
我们期待这两项研究的最终OS结果，一旦阳性，提示靶向可向术后辅助发展。
（2）免疫治疗发展：在今年4月份报导了一项PD1单抗作为新辅助治疗的试验结果。
试验共入组21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。在手术前先接受1-2次PD-1（opdivo）治疗，然后在第二次治疗4周内安排手术。
试验结论：
1、术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间被拖延。
21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。21位患者中，有1人手术过程中，发现肿瘤侵犯了气管，未完整切除肿瘤。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）。
2、术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！
21位患者，在接受O药治疗前，在接受O药治疗后又尚未接受手术前，拍了两次片子。结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展，从影像学上判断，术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！
此试验为术前使用PD1带来了临床指导。
小细胞肺癌治疗进展
免疫首次进阶SCLC一线治疗，FDA将在近期批准
IMPOWER133结果于今年WCLC重磅公布，免疫治疗首次获得SCLC一线阳性结果。该III期试验对比了PDL1单抗——Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率为atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%，见下图。atezolizumab组的中位PFS较明显安慰剂组延长了0.9m（5.2m vs 4.3m）。
基于此，最新的NCCN指南推荐阿特珠单抗联合EP用于广泛期小细胞肺癌的一线全身治疗/维持治疗，打起SCLC免疫治疗先锋。而FDA也于12月6日宣布优先审评该适应症。
抗血管为主新类型多靶药广泛用于临床
这几年，以抗血管及抑制肿瘤生长为主的多靶点口服小分子靶药临床进展迅速，在肺癌上经典代表药物是阿帕替尼和安罗替尼。该药目前在临床有多种用途。
1、用于晚期NSCLC的三线治疗
ALTER0303三期试验中，既往治疗线数≥2的NSCLC患者使用安罗替尼治疗的中位PFS较安慰剂组延长了近4倍（5.4m vs 1.4m）！OS也明显获益。
2、目前安罗替尼在SCLC三线也获得临床数据
3、阿帕替尼与其他靶药或PD1联合增效
与TKI靶药联合，延长PFS。
与PD1联合也有相应研究。
总结
2018年，肿瘤治疗无论是在靶向、免疫，或是辅助、新辅助等多方面治疗都取得了许多突破性的进展。百家争鸣，各显神通，造福民众。另外，众多具有强大潜力的新药也成功夺人眼球，小编同大家共期待2019年，新的一年肿瘤新药的上市及更多临床数据的亮相！在此小编提前祝福大家新年新气象！身体安康！
