https://doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0
T细胞作为免疫系统的主力军，具有多种生物学功能，包括直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，记忆特异性抗原等，是抵御病原体感染、肿瘤形成的英勇斗士。
但是，T细胞有时候会错误地攻击健康细胞，引发自身免疫性疾病，例如红斑狼疮或者多发性硬化症。为了避免这种错误，T细胞表达了一种“刹车”蛋白——PD-1，通过抑制T细胞而保护机体免于过度活跃的免疫反应。
11月29日，许琛琦团队在《Nature》期刊发表了题为“FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells”的文章，首次揭示了PD-1的降解机制，并进一步阐明利用该机制如何对抗肿瘤。
图片来源：中国科学院生物化学与细胞生物学研究所官网
PD-1降解机制
他们发现，调控PD-1快速降解的关键分子是FBXO38，一种E3泛素连接酶。FBXO38负责促进PD-1在蛋白酶体进行降解，从而将PD-1表达水平维持在正常水平，最终确保T细胞发挥功能。
研究团队构建了敲除Fbxo38的突变小鼠，发现这一改变不会影响T细胞受体以及CD28信号。但是，位于肿瘤微环境的T细胞会功能失调，过度表达T细胞，最终导致肿瘤不受限制地快速增长。
惊喜的是，当以PD-1抗体治疗突变小鼠后，它们的肿瘤快速生长得到了很好的抑制。这意味着，PD-1是Fbxo38在T细胞中的主要下游靶点。
抗癌新对策
在人或小鼠的肿瘤组织中，肿瘤浸润T细胞的Fbxo38表达较低。研究团队推测，这可能导致PD-1不能被正常降解，T细胞“刹车分子”过多，因此无法对抗肿瘤。
他们发现，抗肿瘤药物白介素2（IL-2）可以上调Fbxo38，让PD-1恢复正常水平，从而提高T细胞的抗肿瘤能力。
这些结果表明，FBXO38对PD-1降解的调控，有望成为抑制PD-1通路的新靶标，从而带来新的抗癌疗法。
参考资料：
FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells
