单细胞测序技术是指在单个细胞水平上，对基因组、转录组、表观组进行高通量测序分析的一项新技术。它能够揭示单个细胞的基因结构和基因表达状态，反映细胞间的异质性，在肿瘤、发育生物学、微生物学、神经科学等领域发挥重要作用，正成为生命科学研究的焦点。单细胞测序相关研究的日益增加，也预示着当前生命科学领域已经逐渐步入单细胞生物学时代，不仅使我们能够捕捉到每个细胞独特的微妙变化，同时在单细胞层面绘制复杂机体的细胞图谱，探索机体细胞的类型、作用及发展过程。
10× Genomics系统利用油包水的微反应体系，通过序列标签区别群体中的不同细胞和转录本，获得单细胞水平的数字化基因表达谱，可实现数千甚至数万个单细胞群体分析，解决常规scRNA-seq方法在通量或扩展性方面存在的不足，为单细胞研究开拓新的思路，实现对细胞群体的划分与细胞群体间基因表达差异的检测，是肿瘤细胞异质性、免疫细胞群体检测以及胚胎发育研究等多个研究领域的黄金方法。因此小编为大家精心挑选了8月份发表的几篇单细胞转录组研究的经典文章，希望能为您的研究带来新的灵感。
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SCIENCE：人类肾脏单细胞转录组揭示了肾脏肿瘤的细胞类型
肿瘤细胞中mRNA的表达决定了细胞类型和肿瘤组织的多样性，因此了解肿瘤起源以及器官特异性癌症之间的相似性和差异对于确定治疗方案非常重要。本研究通过单细胞转录组测序首次发现儿童肾癌（Wilms肿瘤）和成年人肾癌的不同发育起源。研究者将维尔姆斯肿瘤细胞和肾癌细胞与来自不同发育阶段和年龄（胎儿、儿童、青少年和成年人）的正常肾细胞进行比较。在72501个单细胞中，研究人员首次找出这些维尔姆斯肿瘤细胞和肾癌细胞的来源。他们将儿童期Wilms肿瘤与特定的胎儿细胞类型相匹配，鉴定出了每个细胞中确切的基因活性,并发现儿童患者的维尔姆斯肿瘤细胞具有与一种特定的处于正常发育中的肾细胞相同的特征，从而为Wilms肿瘤细胞是异常胎儿细胞的假设提供证据。这一发现为治疗儿童肾癌提供了新的思路：通过控制癌细胞的发育状态,而不是通过化疗途径杀死癌细胞。
此外，在成人肾细胞癌中，研究者鉴定了典型的癌转录组，发现成年患者的肾细胞癌细胞起源自一种罕见的健康的被称作PT1的成年肾细胞。他们发现尽管存在着遗传差异,但是他们研究过的所有肾癌细胞都具有相同的PT1肾细胞特征。这些结果可能为开发出通过特异性地靶向PT1肾细胞来治疗肾细胞癌的新方法奠定基础。
Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors. Science 2018; 361(6402): 594-499.
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CELL：小鼠神经系统的单细胞测序
本研究以小鼠为研究模型，通过50万个单细胞的RNA测序（scRNA-seq）来创建小鼠神经系统中细胞类型全面且详细的图谱。在空间上映射了细胞类型，并衍生出分层的数据驱动的分类法。通过发育解剖学单元和神经递质和神经肽的表达进行分组，发现七种不同的区域限制性星形胶质细胞类型，它们的空间分布与关键谷氨酸和甘氨酸神经递质的分布密切相关。相比之下，少突胶质细胞并没有很大的区域限制性。研究者最终共鉴别出了265种不同类型的细胞，同时还发现，神经元细胞的多样性甚至超过了200种。在这种新型神经系统图谱的帮助下，研究人员就能够在特殊类型的细胞中锁定致病基因，对于有效阐明疾病发生机制提供了新的线索，同时也能帮助研究人员开发出治疗神经性相关疾病的新型疗法。
Zeisel A, Hochgerner H, Lönnerberg P, et al. Molecular Architecture of the Mouse Nervous System. Cell 2018;174(4): 999-1014.
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Cell Reports：单细胞转录组揭示早期乳腺癌中干细胞类型的转变及发育过程
为了阐明小鼠乳腺胚胎干细胞转变为分化的细胞的生物学过程，研究者分别获取胚胎期小鼠E16、E18和出生时、出生后4天和成年期5个不同发育时间段的乳腺组织，共分离出6060个单细胞，总共获得22184个表达的基因。根据获得的数据绘成单细胞转录组图谱，从乳腺细胞的早期发育至成年。
通过比较人类乳腺癌中基因的表达特征，从而会更好的理解乳腺干细胞如何在早期发育过程中产生，以及如何转化为构成成熟腺体的Luminal和Basal两种不同类型的细胞。此外，结合ATAC-seq技术发现了在乳腺胚胎干细胞发育成不同类型的成熟细胞过程中具有可塑性及灵活性。这种发育的可塑性解释了单个肿瘤内的细胞彼此之间为何如此不同，并且可能成为恶性癌细胞对大多数疗法产生耐药性的基础。通过对不同状态的细胞遗传特征的了解，找到与癌症发生的相关性，从而寻找癌症治疗的潜在靶点。
Giraddi RR, Chung CY, Heinz RE, et al. Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development. Cell Rep 2018; 24(6):1653-1666.
好了，8月单细胞测序经典文章解读小编就给大家分享到这里，9月份文章小编将继续推出相关文章解读，敬请期待。
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MD&枫枫 撰文
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