小分子激酶抑制剂是药物研发的一个热点领域，近年来研发的绝大多数靶向抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂，以受体型酪氨酸激酶RTKs为靶点的小分子药物筛选与研发也成为抗肿瘤药物研究的重点之一。c-Met是一种受体型酪氨酸激酶，受体型酪氨酸蛋白激酶是最大的一类酶联受体，它既是受体又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。
近年来，随着新的药物筛选靶点的不断涌现，新的检测方法、分析技术的不断更新，小分子药物筛选也有了新的机遇和可能。小分子药物的发现常采用基于结构的药物发现、基于碎片的药物发现、蛋白相互作用的抑制剂及DNA编码化合物筛选技术。美迪西提供药物筛选服务。
c-Met在正常与肿瘤细胞中均有表达，它是肝细胞生长因子的细胞表面受体，是一类多效性的细胞活素，能够传递促迁移、抗凋亡和促有丝分裂信号。正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生，尤其是侵袭和转移密切相关。目前，c-Met已成为众多医药公司在肿瘤治疗方面的热门靶点之一，有相当数量的c-Met抑制剂已进入临床期。
以HGF/c-Met为靶点的肿瘤分子靶向治疗药物主要包括有HGF/c-Met拮抗剂、小分子c- Met抑制剂、c-Met反义核酸分子和c-Met抗体等。化学合成的小分子c-Met抑制剂研究进展较快，已有不少药物分子上市或进入临床后期，例如Crizotinb、Foretinib、Cabozantinib、Tivantinib和Amu-vatinib等。有研究者通过高通量筛选进行小分子药物筛选，得到了高度选择性的c-Met抑制剂化合物12，对其进行结构修饰所得到化合物13对c-Met激酶的Ki为1.3 nmol・L-1，也具有高度的c-Met选择性。
以肝细胞生长因子受体（c-Met）酪氨酸激酶为靶点的化合物药效试验
从8个LY系列肝细胞生长因子受体（c-Met）酪氨酸激酶抑制剂中筛选具有抗肿瘤活性的化合物，并进一步评价其体内外抗肿瘤作用。方法首先采用均相时间分辨荧光技术（HTRF）对LY系列化合物进行初步筛选，观察它们对c-Met酪氨酸激酶的抑制作用；采用CCK-8法观察筛选出的活性化合物在体外对人胃癌MKN-45、人神经胶质瘤U87MG、人肾癌Caki-1、人前列腺癌PC-3细胞株的增殖抑制作用。建立人恶性胶质母细胞瘤U87MG裸小鼠移植瘤模型，考察活性化合物的抑瘤效果。
结果 HTRF结果显示有4个活性较好的化合物（LY22、LY25、LY28、LY32），其中LY28对c-Met抑制作用优于阳性对照药克唑替尼（Crizotinib）。CCK-8结果显示这些活性化合物对选用的4种靶细胞均有不同程度的抑制作用，其中LY28对肿瘤细胞增殖抑制作用最明显。裸小鼠移植瘤实验显示，LY28可显著抑制U87MG裸小鼠移植瘤的增殖，40 mg/kg LY28抑瘤率达到78.13%。结论化合物LY28具有较好的抗肿瘤活性，具有进一步研发的价值。
自1984年首次发现c-Met激酶，有关HGF/c-Met信号转导通路的生物功能及其与疾病的病理关系的研究和报道以指数级出现。HGF/c-Met信号转导通路活化在人类恶性肿瘤中的普遍存在促使靶向HGF/c-Met信号转导通路的药物发现项目快速发展。超过20个不同的治疗药物，包括HGF单克隆抗体、c-Met单克隆抗体以及c-Met激酶小分子抑制剂，已进入临床研究阶段。临床研究结果将最终确证HGF/c-Met在癌症中的病理作用并为肿瘤治疗提供全新的药物。随着分子生物学技术和细胞生物学技术的迅速发展，以及分子药理学研究的不断深入，为以HGF/c-Met为靶点的小分子药物筛选提供了许多新的机会，这将极大地促进对以HGF/c-Met为靶点的抗癌药物的研发。
