周琪，中科院干细胞研究首席科学家，中科院动物研究所所长
本文转载自“科研圈”，撰文 Jane Qiu，翻译 刘樱，审校 张梦茜 魏潇，编辑 魏潇。
中国干细胞研究的机遇和挑战
NSR: 中国近年来在干细胞研究方面有哪些主要进展？
周：中国在“十二五”规划期间（2011 至 2015 年）齐心协力，致力于建立干细胞的发育谱系，在揭示干细胞多能性及其分化通路和内在机制等方面开展了大量研究。这些工作非常重要，因为我们需要知道干细胞如何保持全能性、如何分化，以便精确控制它们的命运。这些研究也促进了新型标志物的发现：中国科学家鉴定出了三阴性乳腺癌标志物，这可以检测出那些无法被已有的三种乳腺癌标志物识别的癌细胞。这种难以被识别的乳腺癌亚型在早期诊断中一直是一个重大的挑战。
另一个重要发展是中科院的科学家创造了前所未有的细胞类型。例如，通过将大鼠和小鼠的单倍体胚胎干细胞融合，成功地生产了一个包含这两个物种基因组的二倍体细胞系（Li, X. et al. Cell. 164, 279–292, 2016）。这些杂合细胞状态稳定，并且可分化出包括早期生殖细胞在内的全部三个胚层。这可以回答一些以前无解的演化问题。例如，它能为不同物种间表型差异背后的基因调控差异提供一种新的研究方法。这还是一个研究 X 染色体失活的有效模型。X 染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条 X 染色体的其中之一失去活性的现象——如此一来，雌性便不会因为拥有两条 X 染色体而产生两倍于雄性的基因产物。虽然 X 染色体失活导致的基因沉默被认为是随机的，但有趣的是，在杂合细胞中大鼠的 X 染色体总是能够获得表达，而小鼠的 X 染色体总是沉默。
NSR: 面向临床应用的研究进展如何?
周：猴子的干细胞，特别是恒河猴（rhesus）和食蟹猴（cynomolgus macaques）的干细胞，与人类非常相似，是了解干细胞分化和人类疾病机制的强大工具。中国现在拥有很多神经系统疾病的灵长类动物模型（如，自闭症、帕金森病和视网膜黄斑变性），这比其他物种模型的症状更接近人类。在西方，由于动物保护和社会压力等因素，灵长类动物研究和相关的干细胞应用受到牵制。而在中国，灵长类干细胞研究等强项领域正在快步发展。
我们关注细胞治疗的同时，还需要结合新方法去创造一个有利的微环境，使移植的干细胞存活并完成其功能。使用生物材料，在损伤脊髓内形成支持再生的微环境的研究已经取得了一些可喜的成果。
另一个面向临床应用的研究领域是通过诱导胚胎干细胞进行减数分裂，在体外产生功能性精子（Zhou, Q. et al. Cell Stem Cell, 18: 330–40, 2016）。其重要性体现在两个方面。首先，由于材料限制我们很难对减数分裂进行进一步了解。如果我们能在体外模拟这个过程，就可以研究减数分裂如何被调控，以及二倍体细胞如何转化为单倍体细胞。其次，这对于不能产生功能性精子的患者来说也是个好消息。我们完全可以憧憬一个他们拥有自己亲生后代的未来。
NSR: 干细胞临床试验的情况如何？
周：目前有 8 个涉及干细胞的临床研究已经在国家食品药品监督管理总局（CFDA）和国家卫计委备案，我们在 2017 年 4 月推出了针对其中两项——帕金森病和视网膜黄斑变性的临床试验。临床前期研究是在我的实验室进行的，我们的临床合作伙伴是郑州大学第一附属医院。在中国，这是在新的干细胞研究管理办法实施以来的首例胚胎干细胞临床研究。
在这两项工作中，我们必须将胚胎干细胞分化为所需的细胞类型：用于治疗帕金森病的多巴胺能神经元，以及用于治疗黄斑变性的视网膜色素上皮细胞。我们必须具备非常好的细胞系，这些细胞系必须在动物模型中进行测试并且通过严格的评估。临床前期的研究非常严格，比如，我们已经利用灵长类动物模型对帕金森病开展了 5 年多的研究，并且获得了可喜的结果（如，减轻震颤症状和延缓疾病进展）。这 5 年还不包括建立这些动物模型所花的时间。
NSR: 现在中国如何规范干细胞研究？
周：2015 年 8 月，国家食品药品监督管理局（CFDA）和卫计委联合发布了一套干细胞临床研究规范。其中一个关键点在于，干细胞研究是按照药品和生物制品的相关规范来管理的，而不是像以前一样被划入医疗技术范畴。新规则规定了临床级干细胞的标准，并规定干细胞临床研究只能在 30 家获得授权的顶级医院进行。这些医院必须拥有药物试验资质，具备有据可查的干细胞研究历史，并且拥有足够的仪器设备和研究平台。
计划进行干细胞临床试验的研究小组必须向相关机构登记注册，相关基础研究和动物模型的临床前期数据必须充足完整。到目前为止，已经有 8 个项目完成了备案，其中包括帕金森病、黄斑变性和脑瘫相关的项目。
NSR: 这些措施是否能够阻止那些未经批准的干细胞疗法在中国的滥用？
周：当然。与之前许多医院和公司宣传并提供未经批准的干细胞疗法相比，情况有了很大的改善。2012 年，卫生部全面禁止了干细胞疗法和临床试验，并开始起草新的指导方针以加强监管。但中国是一个大国。可能有医院和公司继续提供未经批准、缺乏科学基础的干细胞疗法，但至少他们不会明目张胆地这样做了。在这里我想声明一点：在中国，还没有任何一种干细胞疗法或者药物通过审批。
NSR: 在第 13 个五年计划（2016 至 2020 年）里，干细胞的主要研究方向是什么？
周：科技部有一个名为“干细胞及转化研究”的重点专项，预算约人民币 27 亿元。与上一个五年计划相比，它更注重临床应用，特别是在神经系统疾病、心血管疾病、肝脏再生和生殖健康方面。中国科学院是这项计划的主导者，各省、市也有相应举措。例如，北京的“干细胞与再生医学研究”专项。至于基础研究的重点，则是如何从干细胞获得各种功能类型的细胞，以及它们植入体内后如何受到体内环境影响的机制研究。
谨慎前行
NSR: 中国的基因编辑研究已经吸引了全世界的目光。未来几年的计划是什么？
周：中国准备做三件事。第一，我们希望开发具有自主知识产权的创新科技工具，特别是新型有效的基因编辑系统，这对于发展实用的临床疗法至关重要。中国科学院和科技部均资助了寻找新型基因编辑酶和开发新技术的项目。第二，中国科学家正在利用现有技术进行转化研究，例如，建立人类疾病的动物模型，包括血友病的猪模型、自闭症和帕金森病的灵长类动物模型。最后，我们还尝试利用现有的基因编辑技术修复遗传病患者的基因突变。
NSR: 去年十月，中国成为第一个进行基因编辑临床试验的国家。可以给我们介绍一下吗？
周：这是目前基因编辑在中国临床应用的唯一案例，是在华西医院进行的，用于治疗转移性非小细胞肺癌。主要方法是从病人的血液中提取免疫细胞，并敲除一个通常会抑制其攻击癌细胞能力的基因。改造后的细胞将在实验室进行扩增并输回病人的血液中。研究团队希望它们能有助于杀死癌细胞。
该研究的争议性在于一些研究人员认为没有足够的临床前期研究来证明这种方法安全有效。虽然基因编辑很有前途，但我们必须谨慎地向前推进。我们确实应该从先前基因治疗的反面例子中吸取教训。当时由于在没有适当评估其安全性的情况下就仓促开展，基因疗法在临床应用的早期遭受了严重挫折（译者按：1999 年，Jesse Gelsinger，美国一位 18 岁的患者，接受基因治疗后意外死亡）。我们应该从中吸取教训，避免历史重演。
NSR: 线粒体替代疗法旨在阻止母体通过线粒体传递致病基因，其研究现状如何？
周：国际上最著名的案例是纽约新希望生殖医学中心（New Hope Fertility）的 张进（John Zhang）医生领导的团队完成的。他们把有线粒体缺陷的卵细胞的细胞核转移到了供卵中。由于该项技术未获得美国批准，因此这项工作是在墨西哥进行的。一些中国团队也开展了类似的工作。我认为这项技术具有重要的临床潜力，因为这可能是患有线粒体疾病的女性生育继承其遗传基因的健康后代的最佳和唯一解决方案。
但是，我认为这一技术必须谨慎地向前推进。在进入临床应用之前还有几个科学和技术问题需要解决。一个主要的障碍是目前的技术不可避免的将一小部分有缺陷的线粒体输送到供卵中。一些人担心这可能会对健康产生负面影响，尤其是在有缺陷的线粒体比例随着胚胎发育而扩增的情况下。
即使有可能替换掉全部存在缺陷的线粒体，仍有人担心这一技术会对线粒体替代疗法孕育的个体及其后代造成长期影响。线粒体不仅产生能量，而且参与许多生物过程，比如细胞凋亡和免疫反应。线粒体和核基因组之间的交互影响可能还没有得到充分的重视。因此从长远来看，线粒体替代疗法是否以及如何影响这些目前不了解的过程仍然有待观察。
NSR: 中国关于线粒体替代疗法的监管框架是什么？
周：中国目前缺乏相关监管。这是一项新技术，目前没有被明确禁止，但我相信卫计委正在制定相关法规。在美国，由美国国家科学院、工程院和医学院等专业协会提出的道德准则，建议限制对有严重线粒体疾病风险的女性进行初步的临床调查，以阻止这种技术在高龄不孕女性中的滥用。他们还建议只应用于雄性胚胎，从而防止线粒体疾病被遗传给后代（因为孩子只能从母亲那里遗传线粒体）。
此外，知情同意书应详细描述这些程序，并明确说明使用被这种技术“创造出的”孩子的不确定性和潜在风险。还有一点是绝对必要的——至少在他们的童年时期，对这些孩子进行持续随访，以确定长期的安全性和有效性。
走向临床应用的未来
NSR: 中国干细胞研究和再生医学拥有哪些机遇？
周：我们确实有一些优势。中国一旦决定要做某件事，是完全可以协调和整合多方力量，使其迅速开展的。例如，中科院的干细胞计划已经能够吸引不同领域的科学家，将他们的个人研究兴趣和重点放在确定的重要领域。中国的研究经费最近几十年稳步增长，而欧洲和美国的情况正相反，他们的科研经费和科研规模有下降趋势。此外，在欧美地区得到良好训练的优秀科学家回到中国的数量也大幅度上升。
在中国，允许开展灵长类动物研究的氛围和环境也是我们的一个机会。在欧美地区开展这类研究的费用要高得多，并且由于动物保护运动而变得越来越困难。我担心的是，国内学者可能对发表论文更感兴趣，而对如何利用这些工具来推进临床应用不太关心。一项研究在设计实验时，是否以临床应用为目的进行考虑策划，其方案和内容会大不相同。
另一个机会是，中国现在在包括干细胞研究和再生医学的所有研究领域，都越来越重视技术应用与转化。尽管基础研究仍然受到鼓励和支持，但国家对于着眼于应用的研究更感兴趣。作为科学家，我们需要在中国的关注重点和监管框架的指导下，关注临床需求，更好地服务于国家利益和人民需要。
备注：本文英文原文 2017 年 7 月发表于《国家科学评论》(National Science Review, NSR)，原标题为“Qi Zhou: the coming of age in China's stem-cell research and regenerative medicine”。《国家科学评论》是科学出版社旗下期刊，与牛津大学出版社联合出版。“科研圈”获《国家科学评论》和牛津大学出版社授权刊发该文中文翻译。“生物探索”获权转载。
参考资料：
Qi Zhou: the coming of age in China's stem-cell research and regenerative medicine
