01 背景
孕妇的身体状况对于胎儿健康有着重要影响，有研究表明，孕期饥饿会增加新生儿患II型糖尿病、心血管疾病的概率，还可能降低新生儿的认知能力。而孕期尤其是产前吸烟会使新生儿更易患肺部疾病、肥胖症以及癌症。
今天给大家分享的这篇文献，从表观遗传学的角度告诉了我们孕期吸烟对新生儿所带来的影响，包括DNA甲基化、组蛋白修饰，并从转录组水平对其进行了认证。
02文章思路
值得注意的一点是，在对不同样本的甲基化检测数据处理时，该研究通过SNP calling将差异甲基化区域DMR（differentially methylated regions）区分为了两类，遗传性导致的DMR（gDMR）和非遗传因素导致的DMR（ngDMR），这样处理更好的表明了吸烟对新生儿DNA甲基化的影响，排出了遗传因素的干扰。此外，该文章还通过纵向研究，即对新生儿出生4岁后进行WGBS检测，回答了孕期吸烟对新生儿DMR的影响是暂时性还是持久性的问题。
03研究结果
1、在母亲和孩子之间与孕期吸相关的基因组甲基化变化不同
在新生儿出生时，检测到的非遗传导致的甲基化位点变化在新生儿中有1404个，母亲中有1953个，包括超甲基化位点和低甲基化位点。
2、孕期吸烟导致的新生儿DNA甲基化变化是持久性的
对新生儿刚出生时以及出生后4年时进行WGBS检测发现，超甲基化区域随着年龄增大呈现高稳定性。说明吸烟对新生儿DNA甲基化变化的影响是持久性的。
3、与吸烟相关的DNA甲基化变化与超变染色质（hypervariable chromatin）有关
通过ChIP-seq对六组母亲和新生儿进行组蛋白修饰检测，发现了与吸烟相关的DNA甲基化变化位点在染色质上的位置。
4、吸烟通过影响表观遗传重组调控基因组表达元件
因为发现只有一小片段DMRs是位于TSS，所以研究者认为可能是其他位点的甲基化影响了基因表达，Chip Seq结果显示可能是位于TSS位点以外的活跃或静止的增强子。这种与甲基化位点有重复区域的增强子被命名为DMEs。
通过多位点突变发现，在母亲和新生儿的DMEs区和抑制子区均有ngDMRs的富集，而在启动子区却相对低。
5、吸烟导致的表观遗传重组在转录水平上的反应
通过RNA-Seq以及ChIA-PET分析和DHS–启动子预测，发现DMRs影响的靶基因包括WNT信号通路中的62个基因（母亲）和48个基因（新生儿）。而且环境导致的甲基化位点的变化在转录水平随着新生儿增大，其作用效果扩大。
6、案例验证
选择JNK2增强子作为研究对象（JNK2是WNT信号通路中的一员，与COPD和肺癌有关），通过MassARRAY检测，发现随着产妇体内可替宁含量增加，婴儿脐带血中检测到的该区域超甲基化现象增多。而且与不吸烟的产妇和新生儿相比，吸烟者JNK2 增强子区存在活跃的染色体。
7、增强子区甲基化变化对性状影响的体外验证
研究者患有哮喘的新生儿进行了DNA甲基化检测，发现JNK2增强子区的DNA超甲基化有较高的哮喘发作率。并利用JNK2缺失大鼠对此进行了验证。
04 参考文献
Bauer T, Trump S, Ishaque N, et al. Environment‐induced epigenetic reprogramming in genomic regulatory elements in smoking mothers and their children[J]. Molecular Systems Biology, 2016, 12(3):861.
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