导读:据《每日科学》报道,一种抗抑郁药物结合一种衍生自维生素A的药物,有望用于治疗一种常见的成人型白血病。
反苯环丙胺(TCP)
2012年3月12日,据《每日科学》报道,一种抗抑郁药物结合一种衍生自维生素A的药物,有望用于治疗一种常见的成人型白血病,这是癌症研究学会(The Institute of Cancer Research,ICR)研究团队的最新结果。
一种被称为全反式维甲酸(ATRA)的物质,是维生素A的衍生物,已成功地用于治疗一种罕见的急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)亚型,然而这种药物对于其他更常见类型的AMLs却无效。
研究团队的领导者Arthur Zelent博士及其ICR的同事们,在白血病和淋巴瘤研究基金的支持下,一直致力于解开用维甲酸治疗其他白血病患者的潜能。在最近发表于《自然医学》(Nature Medicine)上的一项研究中,他们发现,一种被称为反苯环丙胺(TCP)的抗抑郁药可能是一个关键因素。
"维甲酸已经被用来治疗一种罕见类型的白血病,而这类白血病在之前是致死性的。我们现在已经找了一种方法,来利用这些功能强大的药物来治疗更为常见类型的白血病,"文章的通讯作者、来自ICR的Zelent博士说道。"直到现在,为什么其他形式的AMLs对这种药物无反应仍然是一个谜。我们的研究揭示了,存在一种分子锁,而这种分子锁能够用第二种已经普遍用做抗抑郁药的药物所逆转。我们认为,这是一个非常有前途的战略,如果这些结果发现能够在患者身上重复的话,那么其潜在益处是相当巨大的。"
ATRA是通过激励白血病细胞的成熟和自然死亡来发挥作用的。该小组认为,该药物对其他AML无效,可能是因为ATRA正常情况下所作用的基因被关闭了。在寻找一种药物能用于重启ATRA活性的过程中,研究小组将目光转向了一个被称为表观遗传学研究的新兴领域。表观遗传学药物并不直接靶向于基因,而是靶向于基因是否开或者关。他们发现,通过用TCP抑制一种被称为LSD1的酶,能够重新开启这些基因,从而使癌细胞对ATRA敏感。
与德国敏斯特大学的合作者一起,该小组已经启动了一项II期临床试验,用这种药物组合对急性髓细胞白血病患者进行治疗。
共同作者、来自ICR的Kevin Petrie博士称:"ATRA和抗抑郁药物TCP在英国可以买到,而且专利已过期,所以将这些药物用于医疗服务应该不会太昂贵。AML依然很难治疗,而且往往是致死性的。随着人口老龄化,这种疾病的发病率也呈显著性增加,所以找到这种新的治疗方法,是特别令人高兴的。更重要的是,我们相信,这些药物不仅能靶向癌症细胞,同时在很大程度上也对健康细胞无影响,所以我们满怀希望,与标准药物相比,这些药物在患者身上的副作用更少。我们期待看到临床试验的结果。"
在英国,每年有超过2200人被诊断为急性髓细胞性白血病,以骨髓中不成熟白细胞不受控制地增长为特点的一种癌症类型。
白血病和淋巴瘤研究的研究主任Chris Bunce教授称:"这些研究结果极其重要。目前用于治疗AML的药物,其毒性都相当大,很多年老的患者预后都不佳,因为他们承受不了这种药物。近些年来ATRA在治疗一种特定类型的AML中已成为成功的典范。如果能找到一种方法来扩大其应用,我们将有可能每年挽救成千上万患者的生命。"
该研究由以下单位合作完成:英国的ICR、加的夫大学、皇后大学,美国的约翰斯霍普金斯大学、南卡罗来纳大学,加拿大的健康网络大学、多伦多大学,德国的明斯特大学。该研究由英国白血病和淋巴瘤研究基金及Samuel Waxman癌症研究基金会共同资助。
Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia
Tino Schenk, Weihsu Claire Chen, Stefanie Göllner,et al
Abstract:Acute promyelocytic leukemia (APL), a cytogenetically distinct subtype of acute myeloid leukemia (AML), characterized by the t(15;17)-associated PML-RARA fusion, has been successfully treated with therapy utilizing all-trans-retinoic acid (ATRA) to differentiate leukemic blasts. However, among patients with non-APL AML, ATRA-based treatment has not been effective. Here we show that, through epigenetic reprogramming, inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (LSD1, also called KDM1A), including tranylcypromine (TCP), unlocked the ATRA-driven therapeutic response in non-APL AML. LSD1 inhibition did not lead to a large-scale increase in histone 3 Lys4 dimethylation (H3K4me2) across the genome, but it did increase H3K4me2 and expression of myeloid-differentiation-associated genes. Notably, treatment with ATRA plus TCP markedly diminished the engraftment of primary human AML cells in vivo in nonobese diabetic (NOD)-severe combined immunodeficient (SCID) mice, suggesting that ATRA in combination with TCP may target leukemia-initiating cells. Furthermore, initiation of ATRA plus TCP treatment 15 d after engraftment of human AML cells in NOD-SCID γ (with interleukin-2 (IL-2) receptor γ chain deficiency) mice also revealed the ATRA plus TCP drug combination to have a potent anti-leukemic effect that was superior to treatment with either drug alone. These data identify LSD1 as a therapeutic target and strongly suggest that it may contribute to AML pathogenesis by inhibiting the normal pro-differentiative function of ATRA, paving the way for new combinatorial therapies for AML.
文献链接:https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.2661.html