近日，发表在Nature杂志上题为“Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations”的研究发现，肠道微生物中的一种细菌驱动了一种常见脑部疾病的形成。科学家们认为，改变患者体内的微生物组可能会成为这种脑血管疾病的有效方法。
具体来说，在这一研究中，来自宾夕法尼亚大学的一个科学家小组调查了导致脑海绵状畸形（Cerebral cavernous malformations，CCMs）病变背后的机制，发现了与肠道细菌间意外的关联。当细菌被清除时，病变的数量大大减少了。
迷之意外
据NIH的报道描述，原本，发现这一成果的科学家们正在研究一种成熟的小鼠模型。这种小鼠在被注射了一种用于诱导基因缺失的药物后，会形成大量的CCMs。然而，奇怪的是，当这些小鼠被重新安置到一个新的设施（facility）中，病变形成的频率降至几乎为零。
该研究的通讯作者Mark L. Kahn教授说：“这完全是一个谜。突然间，我们正常可靠的小鼠模型不再形成我们所期望的病变了。有趣的是，我们在人类身上也发现了这种病变形成的变化性。携带相同基因突变的患者常常会有显著不同的病程。”
细菌感染
在调查这种“变化性”是因何而起时，研究人员注意到，“转变环境”后能够继续形成病变的少数小鼠在它们的腹部出现了细菌性脓肿。这种感染最可能是因为腹部药物注射引起的。脓肿中含有革兰氏阴性菌。当在CCM模型动物中故意诱导相似的细菌感染时，约一半的动物产生了显著的CCMs。
该研究的第一作者Alan T. Tang说：“我们还发现，形成CCMs的小鼠在它们的脾脏处也有脓肿，这意味着，细菌从最初的脓肿部位进入了血液。这表明，细菌通过血液传播与大脑中血管病变形成有关。”
CCM lesions in the human brain - MRIs ofhealthy (left) and a patient with a mutation that increases CCM formation(right). These lesions can cause blood to leak into the tissue.
LPS信号
那么，血液中的细菌是如何影响大脑中血管行为的呢？研究发现，革兰氏阴性菌产生的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）分子发挥了重要作用。
当小鼠仅接受LPS注射，它们也形成了大量的CCMs，类似于细菌感染产生的效果。相反，当将这些小鼠中的LPS受体TLR4删除后，它们则不再能形成CCM病变。研究人员还发现，在人类中，导致TLR4表达增加的基因突变与更大的CCMs形成风险有关。
Kahn教授说：“当我们知道病变的形成可能是由体内的革兰氏阴性细菌通过LPS信号驱动的，下一个问题是，是否我们能够通过改变体内的细菌来预防病变。”
接着，研究人员通过两种途径调查了小鼠体内的细菌（微生物组）变化。一种是，新生的CCM小鼠在正常环境下生长，或者在无菌条件下生长（无菌组）；另一种是，这些小鼠被注射了抗生素来重塑它们的微生物组（抗生素组）。结果发现，无菌组和抗生素组的小鼠病变数量显著减少。这表明肠道微生物组的数量和质量能够影响CCM的形成。
此外，研究还发现，一种特异性阻断TLR4的药物也使病变的形成显著减少了。这种药物已经进入临床试验，被检测用于败血症的治疗。基于这项新成果，该药可能具有治疗CCMs的潜能。
未来计划
Kahn教授和他的同事们计划继续研究微生物组和CCM形成之间的关联。尽管科学家们已经鉴定出人类中能够导致CCMs形成的特定基因突变，但携带相同突变的患者形成的病变大小和数量差异很大。研究小组下一步的目标是，对“患者微生物组不同能够解释病变数量差异”这一假设进行验证。
参考资料：
Study finds relationship between common brain disease and gut microbiome
Researchers connect brain blood vessel lesions to intestinal bacteria
