是的,我知道。
说起Geron公司的发展史,那简直了,可谓是……(不存在所谓的一帆风顺)
作为美国最大的干细胞临床治疗领域的上市公司,干细胞治疗的领头羊,当然这些随着公司宣布终止干细胞疗法的开发工作都变成了昔日。
Michael West
Geron公司于1990年由Michael West创办,地处美国加利福尼亚州门罗公园(Menlo Park, California)。
1998年11月,Geron公司资助的科研团队第一次获得并且人工培养了人体胚胎干细胞。
2008年5月,尽管Geron公司向FDA提出申请一个干细胞产品进入I期临床实验,提交了21000多页的文件,然而FDA还是认为证据不足不予批准,不应该进行人体胚胎干细胞产品的临床试验工作。受此影响,Geron的股价从2000年70美元跌至当时的4美元。
当然FDA在对待胚胎干细胞临床实验审批上比常规药物审批要求更为严格:申请者必须在动物实验阶段提出表明干细胞治疗有效的"非常强"的证据,这点可以理解。
但是Geron历时13年,开发干细胞产品上投入超过1.5亿美元,2005年研究出现重大突破,在2000个动物实验之后申请进入临床不果。
能不哭吗?不能,但是Geron坚强。
幸运的是,美国总统奥巴马上台后在一改布什政府对干细胞临床的保守策略,3天之后,2009年1月,Geron公司表示:美国食品与药品管理局(FDA)已批准其开始世界首例针对人类的人类胚胎干细胞治疗试验,将要开展第一期多中心试验,为8-10位脊柱受伤导致下半身瘫痪患者注射干细胞产品GRNOPC1。目的在于在A级亚急性胸脊髓损伤患者中验证其目前被称为“GRNOPC1”的治疗方法的安全性。如果顺利,Ⅲ期临床试验会在2009年夏季开展。
关于GRNOPC1
GRNOPC1是Geron公司人胚胎干细胞基础性治疗候选方案中的首选,其含有的人胚胎干细胞源少突胶质祖细胞已确认具备促进重构神经球和神经生长特性,可致急性脊髓损伤损伤动物模型功能恢复。
然而,到2009年8月为止,Geron公司的临床Ⅰ期试验还没有开展,不知出于什么原因FDA仍在继续收集Geron公司的动物试验数据。
之后,Geron针对受阻事件发表声明,公布在GRNOPC1动物试验中发现有囊肿,这是FDA中止GRNOPC1人体试验的直接原因。据Geron发言人介绍,囊肿出现的几率很低,并且囊肿没有增殖的迹象,目前已有的动物试验没有观察到囊肿对生命体不利的影响。虽然有囊肿出现,对动物没有伤害。发言人还表示,即便正常情况下,50%的脊髓损伤患者在受损的位点容易滋生囊肿,这并不罕见。
Geron公司表示,我们正与FDA一起努力,优化GRNOPC1产品,争取早日进行人体试验。
然而类似的事不仅发生在Geron公司,同年2月,也有一个神经干细胞临床试验受阻。这可能是FDA谨慎起见的结果,毕竟未知的风险太多,唯有掌握更多的证据才好开展人体试验。
在争议声中走走停停。经历过两次FDA否定后,Geron好像是迎来了又一春。
2010年7月,FDA通告Geron公司,受理其新药品研制(IND)临床应用申请,Geron公司可推进急性脊髓损伤患者的GRNOPC1Ⅰ期临床试验。这使得Geron公司有资格推进世界上第一例以人胚胎干细胞为基础的人类临床试验,临床试验再次启动。
2010年10月,Geron宣布临床试验正式开始,志愿者们接受干细胞产品注射。
2011年2月,,一直担任Geron公司首席执行官的Thomas Okarma突然离职,于是整个公司的商业策略都随之作出了改变,并不仅仅是干细胞这一个部门有了调整。
John Scarlett
2011年9月,John Scarlett被任命为公司新任首席执行官。
他介绍到,Geron公司原计划在8名患者身上进行I期临床试验,但是最终只有4人注射了他们的干细胞产品—即通过人体胚胎干细胞诱导分化得来的细胞产品。他们将继续对已经参与实验的志愿者进行观察,但是不打算再招募新的志愿者参加实验了。所有这四名志愿者都没有表现出明显的毒副作用,但是在他们身上也没有看到奇迹发生,虽然I期临床试验的主要目的是观察药物的毒性,并不是观察药物疗效的。
在宣布这一消息之后,Geron公司的股价大跌,从每股2.28美元下跌到每股1.50美元,下跌幅度超过了30%。
2011年11月,公司宣布将终止干细胞疗法的开发工作,集中精力开发抗肿瘤药物。相关人士表示Geron公司是在获悉他们的干细胞产品不能在欧洲申请到专利之后迅速作出关闭干细胞研究部门的决定的。
早先就职于Geron公司,担任干细胞生物部门主任,目前在美国华盛顿州西雅图市Carpenter咨询集团公司(Carpenter Group Consulting in Seattle, Washington)工作的MelissaCarpenter指出,这简直就像是一个晴天霹雳,对于整个干细胞研究领域来说都是一个不小的打击,我们好不容易盼到一个有希望的产品,结果它还是没能迈过最后那道坎。
公司宣称,他们之所以终止这项试验与安全问题无关,而是因为缺少资金以及“监管太过复杂”。他们将不再招收新的试验病人,但是将完成对那些已经接受试验的病人的治疗。公司估计通过关闭干细胞研究部门后每年可以节省2500万美元,这样他们在近两年内就可以有足够的资金为两款抗癌药物开展II期临床试验,不用再募集新的资金。开发细胞治疗产品周期太长,花销太大。
Geron公司的决定令许多对这项研究充满期待的人士感到愤怒。致力于资助脊髓伤害治疗研究的克里斯多弗与达纳·里弗斯基金会(Christopher and Dana Reeves Foundation)董事会成员丹尼尔·休曼(DanielHeumann)说:“我感到愤怒,他们给了人们希望,却以财政问题为由停止,这是卑鄙的,他们对待我们就像对待小白鼠。”
第一家在患者身上检测人体胚胎干细胞产品疗效的公司却成了第一个离场的大玩家。这一突发事件让投资人大为震惊,也让大家开始怀疑这家公司是否过于冒进,走得太远,低估了开发新型治疗药物的困难程度。当从1990年至1998年间一直执掌Geron公司,现在担任美国加利福尼亚州阿拉梅达(Alameda, California)BioTime生物技术公司首席执行官的Michael West被问到其他生物技术公司可以从Geron公司那学到哪些经验和教训的时候,West就说了五个字:“枪打出头鸟。”
自此,干细胞临床治疗领头羊Geron公司黯然离场。
此后,于2013年1月公司把这个技术全盘廉价卖给BioTime,临床中只剩下用于治疗血癌骨纤维化的新药Imetelstat。
在终止干细胞疗法的开发工作后,Geron集中精力开发抗肿瘤药物,核心产品为端粒酶阻断剂Imetelstat,用于血液骨髓恶性肿瘤的治疗。在开发出Imetelstat之前,Geron的研究团队对端粒以及端粒生物学进行了深入研究。
关于Imetelstat
端粒是染色体顶端的一小段特殊DNA序列,随着细胞分裂次数的增多,端粒的长度会不断缩短。当端粒缩短到一定的长度时,该细胞便无法继续分裂、增殖,因此细胞的分裂是受到限制的。然而,肿瘤细胞或者恶行祖细胞中有大量端粒酶存在,这种酶可以让染色体上端粒的长度始终保持一致,因此细胞不再受到限制,可以无限分裂,形成恶行增殖的癌细胞。
血液肿瘤新药Imetelstat是一种端粒酶抑制剂类药物被誉为续写诺奖的全新产品,由德克萨斯大学和生物技术公司Geron合作开发。2009年,诺贝尔医学奖授予端粒酶发现者,而该产业正是一种阻断端粒酶作用的新型化合物。
但是这类药物的研发过程同样是是命途多舛。此前由于安全性问题考虑,FDA一直对这一药物的临床研究顾虑重重,因此,2014年3月Geron公司被迫暂停了这一药物的临床研究。
FDA介入要求研究者证明Imetelstat在骨髓纤维化患者中引起的肝脏毒性是可逆的。FDA指出,在Geron的整个中期项目中有类似的长期肝损伤担忧,从而使得该项目暂停,这也让华尔街的心情上下起伏。
幸运的是,梅奥诊所的研究结果证明了该药物的安全性。2014年11月,事情峰回路转,FDA批准了Geron公司继续开发这一类药物,同时强生旗下杨森制药以最高9.35亿美金的价格与Geron公司达成基于血液肿瘤新药Imetelstat的合作开发协议。Geron公司可谓是扬眉吐气,公司股价也应声上扬13%之多。
2015年9月,Geron端粒酶抑制剂类抗癌新药临床II期现曙光,公司此前进行了两项小型临床II期研究以评价imetelstat在骨髓纤维化(MF)和原发性血小板增多症疾病方面的疗效,结果令人振奋。
在MF(骨髓纤维化研究中),33名患者中有21%的患者病情出现完全或部分消退,而某些特定基因型突变的患者对这一药物的反应率更高;而ET研究结果则更令人吃惊,全部18名参与治疗的患者都对这一疗法响应,其中16名患者血细胞数恢复到了正常水平。这两项研究结果无疑增添了Geron公司继续开发imetelstat的底气。
2015年12月23日,FDA授予杨森端粒酶抑制剂imetelstat治疗骨髓增生异常综合征孤儿药资格。Geron CEO JohnScarlett表示端粒酶抑制剂类药物的前景十分乐观,此类药物的发展或许将为治疗恶性髓系血液病新疗法的开发提供前所未有的机会。
然而,好景不长(Geron可能已经习惯了)2016年9月, Geron及其合作伙伴杨森公布了其端粒酶抑制剂imetelstat的临床开发进展。杨森表示准备停止一个叫做IMbark的脊髓纤维化II期临床的低剂量组。高剂量组虽然会继续进行但招募病人暂停,是否继续招募病人要看24周结果。另一个叫做IMerge的骨髓造血不良综合症II期临床将继续进行,但需明年第二季度评估后决定是否进入III期。投资者对此消息反应消极,Geron股票下滑20%。
本来说好的有望预计2018年上市呢?现在谁知道呢?
Geron:我的心也很累,好伐!股票这么波动,我还不如去雄安新区买几套房产稳当呢!