导读：自身免疫疾病如I型糖尿病和风湿性关节炎都是自身免疫系统紊乱——机体的防御系统攻击和破坏健康的组织引发的。已知LYP蛋白的一种突变与多发性自身免疫疾病有关，但是其中准确的分子通路并不清楚。据美国卫生和公共福利部数据，自身免疫疾病是死亡和疾病的主要诱因之一，发现新的治疗方法能够帮助成千上万的人。
伯纳姆医学研究所的研究人员发现LYP蛋白错误表达如何破坏免疫系统。研究结果发表在3月18日 Nature Chemical Biology杂志上。同时，他们还发现一种化合物或可抑制这种突变蛋白，这有望找到自身免疫疾病潜在的治疗方法。
在白种人群体中，LYP（酪氨酸磷酸酶的简称）突变是I型糖尿病的第三大最常见单基因诱因，也是风湿性关节炎的第二大诱因。
研究人员了解到LYP和另一种被称为CSK（羧端Src激酶）的蛋白共同阻止免疫系统破坏性T细胞的激活。因为这种T细胞不受控制的激活是许多自身免疫疾病的标志，正常运作的LYP联结 CSK蛋白控制T细胞。
正确表达的LYP蛋白能够结合CSK，但是与疾病相关的LYP突变却不能。在最新的研究中，伯纳姆研究人员Lutz Tautz博士领导国际研究团队发现，正常的LYP自身可从CSK结合中分离出来，这反而使得LYP更好地抑制激活T细胞的信号。这些发现有助于解释为什么LYP突变比正常的更好地限制T细胞的激活。
Tautz说，“损害细胞信号的蛋白如何诱发自身免疫疾病仍是个谜，在一个简单的自身免疫模型上，你都可能把事情搞反了。”
Tautz说，一个可能的解释是，LYP突变体减弱了控制其他类型细胞的调节T细胞的活动，这可能诱发了自身免疫疾病。如果调节T细胞因为抑制信号而不活跃，那么这些细胞的其他功能也可能不能做好。
在研究中，研究人员也筛选了50000种类药性化合物，发现其中有33种对与LYP的活动有特定的影响。一种被称为LTV-1的化合物封锁了T细胞LYP变异蛋白的活动。事实上，在生理条件下，LTV-1是迄今为止最有效的LYP抑制剂。
Tautz说，他计划接下来进一步研究LTV-1化合物，并且部分用化学的方法修饰，从而使其像药物一样更有效。但是在小鼠身上的试验可能有问题，因为最新一项研究发现携带相应LYP变体的老鼠并未患病。
研发出新的自身免疫疾病的治疗方法能够帮助成千上万的人。仅仅是美国就有2500万自身免疫疾病患者。据美国卫生和公共福利部数据，自身免疫疾病是死亡和疾病的主要诱因之一。
LYP inhibits T-cell activation when dissociated from CSK
Torkel Vang, Wallace H Liu, Laurence Delacroix, Shuangding Wu, Stefan Vasile, Russell Dahl, Li Yang, Lucia Musumeci, Dana Francis, Johannes Landskron, Kjetil Tasken, Michel L Tremblay, Benedicte A Lie, Rebecca Page, Tomas Mustelin, Souad Rahmouni, Robert C Rickert & Lutz Tautz
Lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) and C-terminal Src kinase (CSK) are negative regulators of signaling mediated through the T-cell antigen receptor (TCR) and are thought to act in a cooperative manner when forming a complex. Here we studied the spatiotemporal dynamics of the LYP–CSK complex in T cells. We demonstrate that dissociation of this complex is necessary for recruitment of LYP to the plasma membrane, where it downmodulates TCR signaling. Development of a potent and selective chemical probe of LYP confirmed that LYP inhibits T-cell activation when removed from CSK. Our findings may explain the reduced TCR-mediated signaling associated with a single-nucleotide polymorphism that confers increased risk for certain autoimmune diseases, including type 1 diabetes and rheumatoid arthritis, and results in expression of a mutant LYP that is unable to bind CSK. Our compound also represents a starting point for the development of a LYP-based treatment of autoimmunity.
文献链接：https://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.916.html
