科学家发现了一种机制，它有助于解释对压力的韧性、对抑郁的易感性以及抗抑郁药物如何工作。这些关于小鼠和人类大脑奖赏回路的新发现激发了对增加一种关键的基因调控因子deltaFosB的活动的化合物的高技术拖网搜索。
deltaFosB是神经元内部的一个分子主电源开关――称为转录因子――它把多个基因打开和关闭，引发执行细胞活动的蛋白质的生产。
“我们发现，在奖赏回路的中心触发deltaFosB对于韧性既充分又必要；它保护了小鼠在面临长期社会压力之后不会出现抑郁样症状，”西奈山医学院的医学博士Eric Nestler解释说。他领导着这个受到国立卫生研究院心理健康研究所（NIMH）资助的研究组。
“抗抑郁药物可以通过增加deltaFosB从而逆转这种社会退缩综合症。此外，在患抑郁症的人们的大脑中，deltaFosB被显著耗尽。因此，诱导产生这种蛋白质的是一种积极适应，帮助我们应对压力，因此我们希望找到用药物调节它的方法，”Nestler说。他也领导着这个正在进行中的化合物筛选项目。
Nestler及其同事在2010年5月16日的《自然神经科学》网络版上报告了激发这一筛选的发现。
“寻找促进deltaFosB活动的小分子为开发一类新的促进韧性的抑郁症疗法带来了希望，” NIMH的所长Thomas R. Insel说。“根据2009美国复兴与再投资法案而得到资助的这个项目是跟踪来自啮齿类动物实验的线索并将其转化成有潜力的临床应用的一个绝好的例子。”
DeltaFosB在称为伏核的奖赏中心比大脑其它任何地方都更加活跃。长期滥用毒品――或者甚至包括过多的食物、性或者锻炼等天然奖赏――可能逐渐诱导这种转录因子的浓度在这个奖赏中心增加。Nestler及其同事证明了deltaFosB的这种增加最终能够导致细胞持久的变化，从而增加了对此类刺激的奖赏应答，劫持了一个人的奖赏回路――也就是出现了成瘾。
在小鼠和人类死后的大脑中进行的这项新研究证实了同样的奖赏回路在抑郁症中通过压力对deltaFosB的作用而同样被破坏了(虽然比滥用毒品的程度较轻)。
抑郁症患者常常缺乏体验奖赏或愉悦的动机和能力――而且抑郁症和成瘾常常相伴。这组科学家发现，事实上，容易出现抑郁样综合征的小鼠表现出了对毒品滥用反应的增强。
但是这种相似性到此为止。因为尽管deltaFosB的增加促进了成瘾，这组科学家确定了它也会对诱导产生抑郁的压力起到保护作用。结果他们发现压力在伏核的一些类型的细胞中触发了这种转录因子，而这些细胞与毒品和天然奖赏所触发的细胞不同（通过不同的受体类型起作用），这很可能导致了这些相反的效应。
这组科学家用一种小鼠抑郁模型探索了deltaFosB的作用。正如抑郁症患者通常会避免社会接触，每天接触到一只不同的占优势的小鼠的侵略行为达10天的小鼠也常常变得逃避社会；它们积极避免接触其他小鼠，甚至在数周之后也是如此。
关于大脑奖赏中心的关键发现包括：
压力诱导产生的deltaFosB 的量决定了对于出现抑郁样行为的易感性或韧性。它抵消了把这种厌恶的体验与所有小鼠关联起来的强烈趋向。
抗抑郁药物氟西汀逆转压力诱导产生的抑郁样综合征必须要求诱导产生deltaFosB。
长期与环境刺激隔离会减少deltaFosB的水平，增加对抑郁样行为的易感性。
在deltaFosB调控的许多目标基因中，一个制造AMPA受体蛋白质的基因对于韧性――或者说保护小鼠不出现抑郁样综合征――有关键作用。AMPA受体是神经元的一种蛋白质，当它与化学信使谷氨酸结合的时候能促进神经细胞的活动。
由AMPA受体对谷氨酸敏感度的增加引发的神经元活动的增加导致了对压力诱导产生的抑郁样综合征易感性的增加。
deltaFosB的诱导产生让神经元平静下来，并且通过抑制AMPA受体对谷氨酸的灵敏度从而防止产生抑郁症。
抑郁症患者死后的大脑组织含有的deltaFosB只有对照组的大约一半，这提示对抗抑郁药物疗法的反应弱可能部分源于这种转录因子诱导产生较弱。
Nestler说，奖赏中心的deltaFosB减少有可能帮助解释抑郁症患者表现出的积极性和奖赏行为的削弱。增加deltaFosB看上去可以让人在有压力的情况下也能追求目标导向的行为。
由复兴法案的资金支持的寻找增加DeltaFosB的分子的高技术筛选可能带来帮助人们开发应对长期压力的药物。Nestler说，这些分子还有可能用于大脑成像的指示示踪剂，通过反映deltaFosB的变化从而显示抑郁症患者的治疗进展。
推荐原文出处：
Nature Neuroscience doi:10.1038/nn.2551
ΔFosB in brain reward circuits mediates resilience to stress and antidepressant responses
Vincent Vialou,Alfred J Robison,Quincey C LaPlant,Herbert E Covington III,David M Dietz,Yoshinori N Ohnishi,Ezekiell Mouzon,Augustus J Rush III,Emily L Watts,Deanna L Wallace,Sergio D I?iguez,Yoko H Ohnishi,Michel A Steiner,Brandon L Warren,Vaishnav Krishnan,Carlos A Bola?os,Rachael L Neve,Subroto Ghose,Olivier Berton,Carol A Tamminga" Eric J Nestler
In contrast with the many studies of stress effects on the brain, relatively little is known about the molecular mechanisms of resilience, the ability of some individuals to escape the deleterious effects of stress. We found that the transcription factor ΔFosB mediates an essential mechanism of resilience in mice. Induction of ΔFosB in the nucleus accumbens, an important brain reward-associated region, in response to chronic social defeat stress was both necessary and sufficient for resilience. ΔFosB induction was also required for the standard antidepressant fluoxetine to reverse behavioral pathology induced by social defeat. ΔFosB produced these effects through induction of the GluR2 AMPA glutamate receptor subunit, which decreased the responsiveness of nucleus accumbens neurons to glutamate, and through other synaptic proteins. Together, these findings establish a previously unknown molecular pathway underlying both resilience and antidepressant action.
