乳腺癌对赫塞汀的耐药性可通过IL-6化解
乳腺癌对赫塞汀的耐药性
赫赛汀等乳腺癌治疗药物的应用，显著改善了罹患这类癌症女性的转归，赫赛汀的作用靶点为一种名为HER2的标识物。然而乳腺癌患者中有近一半的患者一开始就对这种赫赛汀耐药，而几乎所有患者最终都会产生耐药。现在，密歇根大学综合癌症中心的研究人员发现了这些癌细胞之所以产生耐药的一个原因，即：他们启用了一个完全不同的信号通路，这个通路参与炎症过程，可不依赖HER2就可促进癌体生长。
这个起作用的通路涉及一种被称为白介素-6（IL-6）的蛋白。研究人员已经证明使用阻断IL-6的药物可以阻断这个通路的效应，克服对赫赛汀的耐药。这项研究的资深作者、著名肿瘤学教授、密歇根大学综合癌症中心主任Max S. Wicha博士说：“对以HER2为靶点的治疗药物的耐药，仍然是乳腺癌治疗方面的一个挑战。我们的研究表明，赫赛汀与IL-6抑制剂合用，可能是对HER2(+)患者治疗方面的一项重要补充。”这项研究的结果将发表于8月24日期次的Molecular Cell杂志上。
这些癌细胞不仅会对赫赛汀耐药，还能产生更高比例的癌症干细胞，即在肿瘤中那些数量不多但是可以促进肿瘤生长和扩散的细胞。这使得肿瘤具有很强的侵袭性，可能扩散至全身。IL-6抑制剂已被显示可阻止这些癌症干细胞数量增加。
白介素-6对于乳腺癌的临床研究
这项研究的第一作者、密歇根大学医学院内科学助理教授、兽医学及医学博士Hasan Korkaya说：“已有证据表明对IL-6水平较高的乳腺癌患者，赫赛汀治疗效果不佳。我们现在发现在很多对赫赛汀耐药的癌症中，IL-6炎症回路对癌症干细胞起着促进作用。”
研究人员发现阻断IL-6炎症回路对癌及其干细胞几乎可完全阻断。建立的乳腺癌模型小鼠，经IL-6阻断剂和赫赛汀治疗的，对赫赛汀不再出现耐药。现在已知IL-6在风湿性关节炎等炎症、肥胖以及肿瘤等疾病中发挥一定的作用。一种作用于IL-6的单抗药物，Tocilizumab，已经获得FDA批准用于风湿性关节炎治疗。
研究人员正在准备验证IL-6阻断剂联合使用赫赛汀的临床试验，这项临床研究可能会在2013年初进行。乳腺癌统计：根据美国癌症协会的数据，今年美国预期有229060位新诊断以及39920例新发死亡乳腺癌病例。
Activation of an IL6 Inflammatory Loop Mediates Trastuzumab Resistance in HER2+ Breast Cancer by Expanding the Cancer Stem Cell Population.
Korkaya H, Kim GI, Davis A, Malik F, Henry NL, Ithimakin S, Quraishi AA, Tawakkol N, D'Angelo R, Paulson AK, Chung S, Luther T, Paholak HJ, Liu S, Hassan KA, Zen Q, Clouthier SG, Wicha MS.
Although inactivation of the PTEN gene has been implicated in the development of resistance to the HER2 targeting antibody trastuzumab, the mechanisms mediating this resistance remain elusive. We generated trastuzumab resistant cells by knocking down PTEN expression in HER2 overexpressing breast cancer cell lines and demonstrate that development of trastuzumab resistance in these cells is mediated by activation of an IL6 inflammatory feedback loop leading to expansion of the cancer stem cell (CSC) population. Long term trastuzumab treatment generates highly enriched CSCs which display an EMT phenotype secreting over 100-fold more IL6 than parental cells. An IL6 receptor antibody interrupted this inflammatory feedback loop reducing the cancer stem cell population resulting in decreased tumor growth and metastasis in mouse xenographs. These studies demonstrate that trastuzumab resistance may be mediated by an IL6 inflammatory loop and suggest that blocking this loop may provide alternative strategy to overcome trastuzumab resistance.
