癌基因成瘾：真的还是假的？
肿瘤细胞对特定癌基因“成瘾”能否用于开发新疗法？哥伦比亚大学医学院Herbert Irving综合癌症中心Bernard Weinstein医学博士提出这一问题，而所谓的癌基因成瘾是指肿瘤细胞依赖过度活跃的基因或途径以实现其生长和存活。
Weinstein博士在1997年提出癌基因成瘾的概念，在此之前，他观察到仅部分阻断细胞周期蛋白D1（cyclin D1，细胞分裂所需的蛋白质），就足以抑制过度表达cyclin D1的肿瘤细胞生长。
癌基因成瘾为分子靶向疗法提供了理论基础，不过Weinstein博士提出，深度挖掘成瘾途径，以及在此基础上研发旧药物重组配方或新药物，这2方面都需要新方法，如综合性基因组学和系统生物学，从而识别特定肿瘤的癌基因成瘾（即原癌基因成瘾的致命弱点）。
研究人员在小鼠模型中已证实肿瘤对癌基因依赖的关系，限制性表达试验结果表明，能引发癌症发生的癌基因通常是肿瘤生长和恶化必需的，因此验证这一途径能够为肿瘤治疗提供靶点。
然而，这一现象能否类推到人类肿瘤，以及新发现的靶点对于难治愈肿瘤的功效究竟有多大？迄今为止，癌基因成瘾仍是实验室中观察到的现象而已，大多数肿瘤患者是否表现癌基因成瘾仍是一个谜，不过也有个别成功的案例，如伊马替尼（Gleevec）靶向治疗bcr-abl融合基因。Weinstein 称：“分子靶向疗法依赖于一个前提假设——在肿瘤的种种乱象中，有一个或几个分子靶点是非常关键的。”
大型科技企业正面临一系列技术问题，Weinstein博士认为，这些技术将用于确定肿瘤基因成瘾是否是一个实际的、可利用的现象，是否能被持续性发现以及能否用于开发一些实用工具。
去年6月，美国癌症研究学会（AACR）协会组织了题为“化学系统生物学：组装和分析有关化学动荡的癌症细胞计算模型。”
会议主席首次提到，科学家可通过全基因组模型去确定候选基因。然后，借助生物化学工具调节这些基因，从而能很好地阻止肿瘤发生，靶定关键肿瘤基因和非肿瘤基因的成瘾机制，以及降低化疗的敏感性。
会议组织者称，在认识癌细胞如何活动的方面，生物化学和系统生物学的交叉点将提供前所未有的认识高度。
哈佛大学/麻省理工学院研究所科学家称，小型化学探针被设计出用于分析感兴趣的细胞通路，这对于拓展生物化学起到关键作用；癌症基因型解码成为实验方案的关键点，有助于发现特定肿瘤亚型所需的途径和癌基因成瘾，以及锁定针对依赖关系的小分子。
作为研究所的使命之一，科学家小组正在组装新的和已有的小分子探针试剂盒，这些小分子探针能调控在肿瘤细胞中发挥作用的一些候选靶点或途径。科学家们利用这些探针试剂盒筛查500个具有特定基因型的细胞系，从而识别特定肿瘤基因型相关的依赖性以及让科学圈人士认识这些依赖关系。
该研究所称，指出癌基因成瘾的致命缺点，并把它关联到偶然的遗传突变，这对于个体化医疗来说是极为重要的，个体化疗法包括一次性靶向多个依赖关系的组合疗法。
急性髓细胞白血病
利用上文提到的所有工具，研究人员在了解癌基因成瘾机制方面不断收获实质性内容。去年7月，冷泉港实验室（CSHL）的科学家报告称，他们利用人源化急性髓系白血病小鼠模式开发出与癌基因成瘾相关的特征化细胞程序。
利用遗传改造的小鼠模型、转录谱和可诱导的RNAi技术平台，研究人员发现了白血病细胞偏好MLL-AF9融合蛋白背后的细胞程序，该融合蛋白是一种关联于人类活跃癌症类型的致癌蛋白。
霍华德休斯医学研究所Scott W. Lowe研究员领导这项研究，他说，通过加强Myb介导的细胞程序，MLL-AF9引起白血病。这一细胞程序是指一些影响自更新异常的基因会影响到白血病干细胞潜力以及人类AML的不良后果。
研究人员通过遗传改造手段构建人类白血病基因突变的小鼠模型，在转入小鼠的基因之中有一个 “上瘾”的致癌蛋白MLL-AF9。这一改造小鼠为人类白血病的治疗反应提供参考。
通过遗传开关研究人员可以使小鼠的这个基因。在MLL-AF9受抑制的小鼠中，肿瘤缩小并不再影响其它器官。研究人员称，这一结果证实，肿瘤细胞依赖MLL-AF，并揭示了潜在遗传网络的独特系统。
通过结合小鼠癌症模型、转录组和诱导性RNAi等多种方法，研究人员在进行体内癌基因成瘾候选调节分子的系统性筛选和试验时发现，Myb是白血病癌基因成瘾的中心调节蛋白。研究人员还进一步证实，在不影响正常髓细胞生成的情况下，对Myb的抑制能治愈攻击性白血病。
此外，尤为重要的是他们可找出协调成瘾程序的Myb关键效应因子，它有可能成为小分子抑制剂的靶点。类似的方法在其它肿瘤模型中也可用于系统性识别和证实肿瘤基因。
Amy Rappaport 解释道，“MLL-AF9显然是劫持了Myb来执行异常的自我更新程序，在构建的白血病小鼠模型而言，抑制Myb的结果是惊人的，小鼠白血病细胞全都失去异常的自我更新能力，恢复其正常的细胞命运，成熟后分化成白血细胞，并最终被清除。”
