一个跨国研究团队发现了胶质母细胞瘤患者对EGFR抑制剂产生抵抗的机制，他们的文章发表在8月13日的Proceedings of the National Academy of Sciences网络版上。
一抑癌基因成为EGFR抑制剂抵抗的检测指标
胶质母细胞瘤是最常见也是最致命的成人脑瘤，尽管科学家们已经对其研究了多年，这种肿瘤依然比抑制肿瘤生长的治疗手段棋高一着。多形性胶质母细胞瘤GBM是最具侵袭性的星形细胞瘤，也是最常见的成人颅内肿瘤。
生物学家和肿瘤医生早已发现，一半以上的多形性胶质母细胞瘤患者体内表皮生长因子受体EGFR都发生了突变或过表达，并且这在动物模型中是维持肿瘤所必须的。然而，EGFR抑制剂对多形性胶质母细胞瘤患者中却没有起到显著效果，这些患者往往对旨在中断EGFR功能的抑制剂发生抵抗，这说明可能存在起作用的另一个信号通路。
Ludwig癌症研究所、加州大学圣迭戈分校UCSD和洛杉矶分校UCLA以及巴西圣保罗大学的研究团队发现了造成上述抵抗的机制，他们的文章发表在8月13日的Proceedings of the National Academy of Sciences网络版上。
此前有研究显示，在一些癌症患者体内肿瘤抑制基因PTEN会被关闭，使其无法正常发挥功能，这可能导致了患者对EGFR抑制剂的抵抗。“我们想知道PTEN是怎样被修饰的？以及是什么改变了它的功能？”文章通讯作者Frank Furnari博士说。
磷酸化控制着许多蛋白功能的开关，研究人员针对这种修饰类型进行了研究。他们发现了PTEN的磷酸化位点，并随后开发了能够识别磷酸化PTEN蛋白的抗体。
研究团队利用这种抗体进行了大量的检测分析。他们在大量胶质母细胞瘤患者的临床样本中发现，磷酸化与患者存活期缩短有关。而后他们选择了EGFR呈阳性但抵抗EGFR抑制剂治疗的另一组患者进行了研究，证实携带磷酸化PTEN的患者会对EGFR抑制剂产生抵抗。
“我们认为，磷酸化的PTEN可以成为判断患者是否会抵抗生长因子受体抑制剂治疗的指标。”Furnari补充道。“研究显示，如果能阻断磷酸化，EGFR抑制剂的作用会更有效。”
研究团队还发现了两种负责关闭PTEN的酶，成纤维细胞生长因子受体和SRC激酶家族。科学家能够通过了解这些酶关闭PTEN抑制功能的机制，来尝试靶标不同分析，介入并终止胶质母细胞瘤患者对EGFR抑制剂的抵抗。
“我们了解的越多，就能想出更好的方法在肿瘤细胞中恢复PTEN功能，停止胶质母细胞瘤患者对EGFR抑制剂的抵抗，”第一作者Tim Fenton博士说。
研究人员认为这项研究成果为临床治疗提供了可靶标的通路，能帮助人们进一步开发小分子抑制物并将其与EGFR抑制剂配合使用，以治疗胶质母细胞瘤患者及其他癌症。
Resistance to EGF receptor inhibitors in glioblastoma mediated by phosphorylation of the PTEN tumor suppressor at tyrosine 240
Tim R. Fentona, David Nathansonb, Claudio Ponte de Albuquerquea, Daisuke Kugac, Akio Iwanamic, Julie Dangc, Huijun Yangc, Kazuhiro Tanakac, Sueli Mieko Oba-Shinjod, Miyuki Unod, Maria del Mar Indaa, Jill Wykoskya, Robert M. Bachooe, C. David Jamesf, Ronald A. DePinhog, Scott R. Vandenbergh,i,j, Huilin Zhoua,k, Suely K. N. Maried, Paul S. Mischelb,c, Webster K. Caveneea, Frank B. Furnaria
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive of the astrocytic malignancies and the most common intracranial tumor in adults. Although the epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed and/or mutated in at least 50% of GBM cases and is required for tumor maintenance in animal models, EGFR inhibitors have thus far failed to deliver significant responses in GBM patients. One inherent resistance mechanism in GBM is the coactivation of multiple receptor tyrosine kinases, which generates redundancy in activation of phosphoinositide-3′-kinase (PI3K) signaling. Here we demonstrate that the phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) tumor suppressor is frequently phosphorylated at a conserved tyrosine residue, Y240, in GBM clinical samples. Phosphorylation of Y240 is associated with shortened overall survival and resistance to EGFR inhibitor therapy in GBM patients and plays an active role in mediating resistance to EGFR inhibition in vitro. Y240 phosphorylation can be mediated by both fibroblast growth factor receptors and SRC family kinases (SFKs) but does not affect the ability of PTEN to antagonize PI3K signaling. These findings show that, in addition to genetic loss and mutation of PTEN, its modulation by tyrosine phosphorylation has important implications for the development and treatment of GBM.
文献链接： Resistance to EGF receptor inhibitors in glioblastoma mediated by phosphorylation of the PTEN tumor suppressor at tyrosine 240
