美国Mayo诊所的研究人员完成了世界上首个外周T细胞淋巴瘤的全基因组测序分析，外周T细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性的免疫系统癌症，这项研究揭开了其背后鲜为人知的遗传学致病因素。相关研究提前发表在8月1日Blood杂志的网络版上。
外周T细胞淋巴瘤首次全基因组测序揭其诊断标记
Mayo诊所病理学家Andrew Feldman博士在Illumina GAIIx, HiSeq测序平台上，对外周T细胞淋巴瘤进行了全基因组测序分析，在多发性外周T细胞淋巴瘤中发现了13处基因组片段异常。其中的5个与重要的p53蛋白的合成及其活性有关，由于p53蛋白在细胞周期中的核心作用及其抑癌能力，它常被称为“基因组的保卫者”。
“每当我诊断出一例外周T细胞淋巴瘤，我都会想到有三分之二的患者会被这一疾病击败，”Feldman博士说。“这种感觉非常糟糕，而我希望这项研究能改变这一状况。”
外周T细胞淋巴瘤PTCL是成熟T淋巴细胞恶性肿瘤，约有12%的non-Hodgkin’s淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤，这种疾病的而死亡率非常高。在诊断出该疾病后，只有少于35%的患者能存活超过五年。由于人们缺少对外周T细胞淋巴瘤遗传学和分子发病机理的了解，使该疾病治疗缺少分子靶标，治疗效果也受到限制。
研究人员利用第二代测序技术和生物信息学工具，对16位外周T细胞淋巴瘤患者的组织样本以及6个外周T细胞淋巴瘤细胞系进行了全基因组测序分析。研究人员发现的关键性外周T细胞淋巴瘤基因组异常如下：
• 发现了13个反复发生的染色体重排
• 发现了13个重排事件中有5个涉及具有重要的抑癌功能的p53基因，
• 发现了涉及TP53同源基因和TP63的新重排事件，新发现的TP63重排编码了一个融合蛋白，一个抑制p53通路的p63异构体。这些重排事件都与患者的存活期短有关
• 发现了4个染色体内的突变，包括已知的ALK和DUSP22-IRF4异位。
该研究为特定亚型的外周T细胞淋巴瘤提供了新的生物学诊断标记（机体系统中的化学或遗传学线索），并能帮助人们开发新的治疗手段。以前要取得这些进展并不容易，因为在显微镜下显得很相似的淋巴瘤可能实际上大为不同，使得人们难以预测其对治疗的反应。此外，科学家和医生们对于外周T细胞淋巴瘤发育和增殖机制的了解也相当有限。
“T细胞淋巴瘤最常见的类型被称作是‘无特殊说明’这基本就是个废纸篓似的诊断，这是因为我们对不同T细胞淋巴瘤亚型的特异性遗传学突变还了解的不够，而不同的亚型需要不同的治疗方式，”Feldman博士说。
Feldman博士的这项研究将有助于改善T细胞淋巴瘤的诊断，并帮助开发有针对性的治疗方法。
Genome-wide analysis reveals recurrent structural abnormalities of TP63 and other p53-related genes in peripheral T-cell lymphomas
George Vasmatzis , Sarah H. Johnson , Ryan A. Knudson , Rhett P. Ketterling , Esteban Braggio ,Rafael Fonseca , David S. Viswanatha , Mark E. Law , N. Sertac Kip , Nazan Özsan , Stefan K. Grebe , Lori A. Frederick , Bruce W. Eckloff , E. Aubrey Thompson , Marshall E. Kadin ,Ahmet Dogan , Andrew L. Feldman
Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) are aggressive malignancies of mature T lymphocytes with 5-year overall survival rates of only ~35%. Improvement in outcomes has been stymied by poor understanding of the genetics and molecular pathogenesis of PTCL, with a resulting paucity of molecular targets for therapy. We developed bioinformatic tools to identify chromosomal rearrangements using genome-wide, next-generation sequencing analysis of mate-pair DNA libraries and applied these tools to 16 PTCL patient tissue samples and 6 PTCL cell lines. Thirteen recurrent abnormalities were identified, of which five involved p53-related genes (TP53, TP63, CDKN2A, WWOX, and ANKRD11). Among these abnormalities were novel TP63 rearrangements encoding fusion proteins homologous to ΔNp63, a dominant-negative p63 isoform that inhibits the p53 pathway. TP63 rearrangements were seen in 11/190 (5.8%) of PTCLs and were associated with inferior overall survival; they also were detected in 2/164 (1.2%) diffuse large B-cell lymphomas. As TP53 mutations are rare in PTCL compared to other malignancies, our findings suggest that a constellation of alternate genetic abnormalities may contribute to disruption of p53-associated tumor suppressor function in PTCL.
文献链接： Genome-wide analysis reveals recurrent structural abnormalities of TP63 and other p53-related genes in peripheral T-cell lymphomas
