来自达纳法伯儿童医院癌症中心(DF/CHCC)和几个合作机构的研究人员在新研究中鉴别出了与最常见儿童恶性脑肿瘤——髓母细胞瘤的4个公认亚型相关的特异基因突变。相关研究成果发布在7月22日的Nature杂志上，从而为医生提供了指导和个体化治疗的一些潜在生物标记物，显示了对抗这一破坏性恶性肿瘤未来的治疗机会。
研究发现儿童癌症的突变基因
来自波斯顿儿童医院的主管神经病学家和达纳法伯儿童医院癌症中心神经肿瘤学家Scott Pomeroy博士，斯坦福大学医学院Yoon-Jae Cho博士，以及达纳法伯儿童医院癌症中心和博德研究所的Matthew Meyerson共同领导了这一研究。
髓母细胞瘤发生于小脑（脑中控制平衡和其他复杂运动功能的部分），通常采用手术、放疗和化疗联合治疗。虽然整体存活率在70%左右，然而由于肿瘤和治疗的持续效应大多数幸存者都无法独立地生活。
医生们根据历史的方法基于活检结果将髓母细胞瘤患者分为标准风险或高风险两类，然而长期以来怀疑我们所说的髓母细胞瘤事实上可能是几种不同的疾病。在过去的两年里，包括Pomeroy及同事在内的研究人员在研究中支持了这一观点，基于基因表达谱和拷贝数变异将髓母细胞瘤分为了四种分子亚型。每种亚型具有不同的生存率，范围从20%至90%。
“现在我们不仅知道如何从基因组上将髓母细胞瘤进行分层，还坚实地掌握了哪些基因突变会驱动每种分子亚型。第一次，我们能够基于分子分型来分类及治疗髓母细胞瘤，用最小的长期后果提供最好的治疗，”Pomeroy说。Pomeroy二十多年来一直试图了解这种肿瘤变异性的生物学基础。
在这项新研究中，Pomeroy和他的研究团队利用下一代测序技术读取了来自92名患者肿瘤的完整外显子组序列。在这些肿瘤中，研究小组发现体细胞（非遗传性）突变以成人癌症中所见的1/10—1/100极低的频率发生。特异的基因突变恰好集中在四种分子亚型中，在整个肿瘤采集物中大多数基因（88%）只突变一次。只有12种基因在一个以上的肿瘤中发生了突变，表明了髓母细胞瘤的遗传异质性。
在功能上，突变基因可分为两大类：如Shh和Wnt等基因在调控细胞生长的分子信号中发挥了直接的作用，如DDX3X和GPS2等基因则更多起引导作用，调节其它基因的活性。
整体而言，这项研究的结果证实了髓母细胞瘤是由少数常见机制破坏所驱动的一个肿瘤家族的观点。然而这些破坏发生的形式即实际的突变或基因组改变则在各个肿瘤有所不同。
Pomeroy指出：“这些结果反映了整个儿童肿瘤所见到的两个新兴遗传主题。首先，非常低的突变率，远低于在成人肿瘤中所见；第二，调控细胞生长信号功能而非这些信号直接组成部分的基因发生突变的重要性。
一些研究发现可能很快会转化为患者应用。例如有各种亚型的主要突变在手，应该很快就能够迅速将个别髓母细胞瘤患者肿瘤进行分类，并基于每种亚型已知的预后适当制定治疗。此外，针对其他癌症的Shh阻断药物临床试验已经展开，在未来几年内这类临床试验也可能启动在Shh突变驱动的髓母细胞瘤亚型患者中开展。
Medulloblastoma exome sequencing uncovers subtype-specific somatic mutations.
Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, Carneiro MO, Carter SL, Cibulskis K, Erlich RL, Greulich H, Lawrence MS, Lennon NJ, McKenna A, Meldrim J, Ramos AH, Ross MG, Russ C, Shefler E, Sivachenko A, Sogoloff B, Stojanov P, Tamayo P, Mesirov JP, Amani V, Teider N, Sengupta S, Francois JP, Northcott PA, Taylor MD, Yu F, Crabtree GR, Kautzman AG, Gabriel SB, Getz G, Jäger N, Jones DT, Lichter P, Pfister SM, Roberts TM, Meyerson M, Pomeroy SL, Cho YJ.
Medulloblastomas are the most common malignant brain tumours in children. Identifying and understanding the genetic events that drive these tumours is critical for the development of more effective diagnostic, prognostic and therapeutic strategies. Recently, our group and others described distinct molecular subtypes of medulloblastoma on the basis of transcriptional and copy number profiles. Here we use whole-exome hybrid capture and deep sequencing to identify somatic mutations across the coding regions of 92 primary medulloblastoma/normal pairs. Overall, medulloblastomas have low mutation rates consistent with other paediatric tumours, with a median of 0.35 non-silent mutations per megabase. We identified twelve genes mutated at statistically significant frequencies, including previously known mutated genes in medulloblastoma such as CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4 and TP53. Recurrent somatic mutations were newly identified in an RNA helicase gene, DDX3X, often concurrent with CTNNB1 mutations, and in the nuclear co-repressor (N-CoR) complex genes GPS2, BCOR and LDB1. We show that mutant DDX3X potentiates transactivation of a TCF promoter and enhances cell viability in combination with mutant, but not wild-type, β-catenin. Together, our study reveals the alteration of WNT, hedgehog, histone methyltransferase and now N-CoR pathways across medulloblastomas and within specific subtypes of this disease, and nominates the RNA helicase DDX3X as a component of pathogenic β-catenin signalling in medulloblastoma.
文献链接：Medulloblastoma exome sequencing uncovers subtype-specific somatic mutations
