就像用基因疗法治疗其他疾病一样，基因疗法治疗癌症也在逐渐升温。靶向和摧毁癌细胞的溶瘤病毒正在与基因治疗技术相结合，为这些病毒载体携带更有效的遗传物质提供了工具。“‘病毒肯定能摧毁癌细胞’这个观念已经存在数百年了。” Jennerex的基恩说道。“现在，除了复制和表达病毒基因，我们也表达治疗性外源基因和成像基因。”
Jennerex现在正在开发一种痘苗病毒载体JX-594, 该载体可将能够激活表皮生长因子受体(EGFR)/Ras信号通路的基因传递到癌细胞中，导致细胞溶解，提高抗癌免疫力。在针对肝癌、结肠癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤等多种类型癌症的多个一期和二期试验中，JX-594已经缩小了肿瘤，并且对患者具有良好的耐受性。去年11月，Jennerex的研究人员宣布，接受JX-594二期治疗一年后的晚期肝癌患者，与对照组相比，死亡风险降低了60%.
另一项接近临床批准的溶瘤病毒工程是马赛诸州BioVex生物技术公司开发的OncoVEX. BioVex去年与Amgen合作了一项价值可能高达10亿美元的交易。OncoVEX去年被FierceBiotech题名为10个最有前途的晚期癌症治疗药物之一，它是一种特殊的Ⅰ型单纯疱疹病毒（(HSV-1)）菌株，携带有增强免疫力的元件。在2009年公布的针对转移性黑色素瘤第二期试验结果表明，在50个患者中，有26%的人对治疗起了反应，其中8个完全康复，5个现在正在接受第三期临床试验治疗。在第一期临床治疗中，OncoVex对乳腺癌和胰腺癌也表现出了治疗活性。
这些成功的例子并不是特例。“我们正在进入基因治疗和病毒治疗的黄金时代。”基恩说。
当然，要做到这一点需要精心设计以避免对健康组织的破坏。“最重要的是你需要一个特殊的靶标。”MD安德森癌症中心的Hung说。大多数溶瘤病毒被设计成靶向在癌细胞中过度表达的受体或表面蛋白，以增加病毒进入和只杀死病变组织的机会。但是，这需要肿瘤具有独特的表面抗原。“找到一些存在于肿瘤细胞而非正常细胞上的东西，只是一种理想情况。”宾夕法尼亚大学医学中心的血液病学家及肿瘤学家戴维•波涛说。“在大多数肿瘤中这是不可能的。”他说，也许这就是“这个领域一直都发展缓慢”的部分原因。
所以，Hung正在采取一种略微不同的方式。Hung和他的同事没有专注于那些能够选择性靶向癌细胞的病毒，或者操纵这些病毒靶向癌细胞，他们设计了一种叫做VISA的载体。这种载体能够到达身体的各个地方，但是只在癌细胞中会被激活。“DNA本身不会产生副作用——每个细胞都有DNA。” Hung说。
VISA载体被设计成在较高水平表达于肿瘤中的启动子的控制下扩大其携带的基因的表达。“我们注射到血液中的任何DNA都可以去任何地方，但是只在癌细胞中表达。” Hung解释道。2007年，研究人员使用装配有修饰的细胞凋亡启动子BikDD的VISA，摧毁了小鼠胰腺癌。现在，这个方案正在开展第一期临床试验安全性测试。由于去年获得了好的临床结果，Hung和他的同事们正在将这种VISA载体应用于乳腺癌，以及肺癌、卵巢癌和肝癌。
另外，还有一种对抗癌症的基因疗法：从病人身上收集免疫细胞，插入可诱导细胞靶向并杀死癌细胞的遗传物质，然后将这些细胞回输进患者体内。“我们的想法是以某种方式修改一个人自身的T细胞，使得它们能够认识和攻击在其他情况下不能杀死的肿瘤细胞。”波特说。“按照定义来讲，如果一个人患有肿瘤，它们的T细胞是没有能力去杀伤它的。”
在2011年，波特、卡尔•朱恩和其他在宾夕法尼亚大学医学院的同事报告说，他们在体外对一名患者的T细胞进行了操作使之靶向慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞，这标志着基因疗法首次成功应用于晚期癌症治疗。在试验中，研究人员使用一种慢病毒插入靶向CD-19（一种存在于所有CLL细胞及小部分正常细胞的分子）的嵌合抗原受体和两段有效的信号域，这样T细胞就可以存活更长时间，并且在适当的时候能够更具活性。去年8月，研究人员发表了第一期的结果，其中两个参与者已经完全缓解一年之久，第三个参与者则显示出强大的抗肿瘤应答反应。除此之外，一些细胞作为记忆T细胞持续存在，为肿瘤复发做好了攻击准备。
然而，研究人员不得不面对这一事实：经过设计的T细胞也可以攻击健康组织。CLL的特点是B细胞异常增生，但是不只是恶性B细胞表达CD-19，正常B细胞也携带有表面抗原。慢病毒治疗的结果是，患者B细胞减少到检测不到的水平。“这可能使他们容易受到感染。”波特说。但他并不担心。在一年半的跟踪中，没有病人出现了不寻常的感染。“我们认为没有B细胞是可以生存的。”他说，但是开展这项疗法时，这是一个要重点考虑到的问题。他补充道。“如果你靶向的细胞也存在于心脏、肺或肠道内壁。这就不安全了。”
这种策略现在被应用于不同类型的癌症，包括间皮瘤（一种肺癌）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤，所有这些都处于早期实验阶段。随着在实验室里培养T细胞和制造更有针对性的病毒载体的能力增强，“这个领域是真的在成长。”波特说。“你现在可以使用这项技术靶向几乎任何你能确定的任何独特的靶点。”（未完待续）
推荐阅读：
基因治疗20年回顾展望（1）：基因治疗的历程
基因治疗20年回顾展望（2）：失明的基因治疗
基因治疗20年回顾展望（3）：癌症的基因治疗
基因治疗20年回顾展望（4）：基因治疗的极限
